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胞外體與癌症系列專文(一) 癌症的先鋒特攻隊 – 胞外體

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癌症的先鋒特攻隊 – 胞外體(exosomes)

電影《星際效應》中,地球有著嚴重的糧食危機,太空總署NASA派出先鋒部隊去外太空找尋適合居住的星球,當作人類的第二個家,最後發現太空人艾德蒙斯降落的星球不論重力、空氣或環境等,均和地球類似,因此展開殖民行動。其實,人類體內的腫瘤也有類似的機制,腫瘤在體內從起源處開始轉移到其他部位前也會先送出類似的偵察兵,負責到其他組織進行探查或環境整頓。這些先鋒部隊稱為「胞外體」 (exosomes,或稱外吐小體),是直徑30-50奈米的小包,外層裹覆著細胞膜,裡面則包有醣類、脂質、蛋白質、以及調控細胞的核酸片段和訊息因子等物質。生物學家其實在30多年前已發現胞外體的存在,只是當時不了解其功能;而隨近年科學技術和檢測儀器的進步,研究人員才終於得以從細部窺探胞外體在體內的功能,特別是在腫瘤發展和轉移過程所扮演的角色。這一切,起源於一位醫師在120多年前從農業得到的啟發…。

為什麼某些組織比較容易發生腫瘤轉移?

這個問題困擾著Stephen Paget醫師許久,他在1889年提出一項可能的答案:「種子與土壤」理論。Paget醫師受到農作物生長過程所啟發,認為植物種子可被帶到各個地方,但只有遇到合適的土壤與環境時才會萌芽茁壯;同理,腫瘤細胞在轉移過程可能會跑遍全身,但只有在適合的環境才會著床發展。Paget醫師分析了735例晚期乳癌病患,結果顯示癌細胞轉移至肝臟的比率明顯高於其他器官;即使離乳房較近而血液和養分供應無虞的脾臟,轉移的比率也不如肝臟高。這項研究證明腫瘤轉移之目的地並不是由機率所決定,而是有某種機制在操控。而在近100年後的1980年,Ian Hart和Isaiah J. Fidler兩位癌症生物學家將此概念進一步推展,先在小鼠的皮下和肌肉植入腎臟、卵巢和肺臟組織,並確保血液和養分可充分供應植入的組織,接下來再注射皮膚黑色素瘤細胞 (一種擁有高度轉移能力的皮膚惡性腫瘤)。經過一段時間後,只有肺與卵巢組織受到黑色素瘤細胞侵犯,腎組織卻未受到波及。這意味著癌細胞可能對於轉移的組織有喜好差異,並不會隨意四處蔓延。

胞外體示意圖,來源:https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-016-0268-z

胞外體示意圖,來源:https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-016-0268-z

胞外體可為腫瘤擔任開路先鋒

為了闡明腫瘤細胞偏好特定組織的秘密,科學家專注於研究腫瘤本體,後來陸續發現許多重要機制,包含趨化素(Chemokine)-趨化素受器系統以及腫瘤發展因子等等。所謂趨化素,就是特定組織釋放出來引導特定細胞前往該組織的物質,是一種化學導航系統;在正常情況下,是身體很重要的協調與溝通機制,例如組織發生感染就可釋放趨化素吸引免疫細胞前來處理。但是癌細胞若帶有趨化素受器,就同樣也可被趨化素吸引至對應組織進行著床。不過這樣的過程比較被動,分子生物學家後來也發現癌細胞會主動分泌促進腫瘤發展的因子,可讓癌細胞更容易進出血管、吸引周邊發展新的血管、或是刺激組織釋放更多吸引癌細胞的趨化素等等。這些因子對於癌細胞的轉移效率有關鍵影響,但是必須要能在轉移位置累積到一定濃度才能建立適合腫瘤細胞的環境,單顆癌細胞應該無法達到這樣的效果,令科學家非常納悶。最近謎底終於揭曉:原來腫瘤可先將腫瘤發展因子包在胞外體內再送出到全身各處,扮演腫瘤的分身,遇到適合的環境就可停下腳步開始打造轉移基地,再回頭通知腫瘤本體提供更多帶有發展因子的胞外體或直接送出癌細胞。當然,已著床的癌細胞也能以同樣機制呼叫腫瘤母體支援胞外體或癌細胞。

2012年,美國研究團隊透過實驗發現癌細胞會利用胞外體策反正常的骨髓衍生細胞,讓胞外體內帶有的MET蛋白質,進入骨髓衍生細胞的細胞核以增ME基因的表現,使得骨髓衍生細胞宛如迷魂一般處處配合癌細胞轉移。事隔三年,同一研究團隊和臺大的沈湯龍副教授實驗室合作,又發現了癌細胞運用胞外體的新手法,先讓胞外體來到準備轉移的器官,再假裝攻擊當地的免疫細胞,使得這些免疫細胞做出反擊動作,將周遭環境營造成適合癌細胞發展的發炎狀態。而人類該運什麼樣的尖端科技,破解癌細胞的招式,讓癌症的診斷和治療出現新的契機呢?

看完以上的介紹,如果你還想對胞外體有更進一步的了解,歡迎點以下連結:
胞外體與癌症系列專文(二):胞外體如何協助癌細胞策反?
胞外體與癌症系列專文(三):胞外體衍生的新興抗癌療法

如果對沈湯龍博士的研究有興趣,歡迎參加亞洲最大的胞外體與液態生物檢體國際研討會

探索園地
1. 了解胞外體從製造、運送到發揮作用的經過:
Zhang J et al. Genomics Proteomics Bioinformatics 2015; 13:17-24.

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