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胞外體與癌症系列專文(二) 胞外體如何協助癌細胞策反?

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胞外體,一種直徑約30-50奈米,外面包覆細胞膜,裡面含有許多細胞調控物質的神祕小包。過去被認為是細胞倒垃圾的專用垃圾袋,最近才被發現是癌細胞用來營造適合自己的環境和策反正常細胞的重要工具…。

癌細胞如何唆使正常細胞作亂? — 迷魂篇

2012年06月,美國的研究團隊在頂尖的Nature Medicine期刊,接露皮膚黑色素細胞如何利用胞外體策反體內正常的骨髓衍生細胞 (bone marrow-derived cell,一種源於骨髓但在身體其他部位執行功能的細胞) 支援癌細胞的轉移。皮膚黑色素瘤具有高度轉移風險,故致命程度遠超過其他類型的皮膚癌,藥物治療效果也不甚理想。而人體骨髓內含有各種不同細胞,不僅可塑性佳而且功能相當多元,有如萬能小工匠;所以一旦這類細胞遭受不懷好意的惡性腫瘤策反,就會成為腫瘤轉移最得力的幫手。美國的研究團隊在小鼠和人類內均發現皮膚黑色素瘤可透過胞外體唆使骨髓衍生細胞促進腫瘤附近血管的增生以供應壯大所需的養分,更可到遠處營造有利於腫瘤轉移的環境。當癌細胞釋放的胞外體與骨髓衍生細胞結合,胞外體內帶有的MET蛋白質便會進入骨髓衍生細胞的細胞核,進而增加MET基因的表現;此後骨髓衍生細胞就宛如被迷魂一般,處處配合腫瘤轉移所需的各種機制。研究團隊發現以人工方式減少腫瘤釋出的胞外體之MET蛋白質含量,即可有效遏止這種迷魂行為,讓骨髓衍生細胞不受影響。

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癌細胞如何唆使正常細胞作亂? — 障眼篇

事隔三年來到2015年05月,同一美國團隊與臺灣大學植物病理與微生物學系沈湯龍副教授實驗室合作下,再度於頂尖的Nature Cell Biology期刊提出癌細胞運用胞外體的新手法。胰管腺癌是最常見的胰臟癌,也最喜歡轉移到鄰近的肝臟。研究團隊發現胰管腺癌會分泌內含巨噬細胞移動抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor, MIF) 的胞外體到血液中,而當這些胞外體來到肝臟並與駐紮當地擔任巡邏警衛的庫佛氏細胞 (Kupffer cells) 結合,MIF因子就會促使庫佛氏細胞命令手下的肝臟星狀細胞 (hepatic stellate cells) 分泌纖維連結蛋白 (fibronectin) 製成的攔截網,捕捉正常的巨噬細胞或噬中性球細胞等免疫細胞。這些被捕捉的細胞誤以為受到外來物攻擊,因此亮出武器反擊並將周遭環境營造成發炎狀態以擊退敵人;孰不知這是胰管腺癌細胞的障眼法,而發炎狀態也正是適合癌細胞發展的環境。研究人員遂將癌細胞的MIF基因剃除,使其無法製造MIF,果然也成功破壞這項武功。是故癌細胞雖然長年運用胞外體在體內橫行,但在近幾年被人類發現之後,各種招式預計將陸續被拆解,癌症的診斷和治療也可望出現新的契機!敬請期待:

胞外體與癌症之三部曲:和胞外體衍生的新興抗癌療法
直徑約30-50奈米的胞外體,從過去被認為是細胞的專用垃圾袋,到後來被平反為重要的細胞調控和溝通工具,乃至近年被發現是腫瘤轉移的關鍵幫手,在30多年來已歷鍊各種不同的角色。而在未來的10-20年,胞外體預計會增添一項新的身分 — 癌症剋星。由於身體各個細胞幾乎都會分泌胞外體,包含癌細胞;而大部分的胞外體均能在血液中被偵測到。因此,若能擷取血液檢體中所蘊藏的胞外體訊息,便能第一手掌握癌細胞的出現以及後續發展,偵測速度將遠比症狀出現、光學檢查、或切片檢查來得即時。而這些相關技術稱為「liquid biopsy」(譯作液態生物檢體,或液態活檢)…

如果對沈湯龍博士的研究有興趣,歡迎參加亞洲最大的胞外體與液態生物檢體國際研討會

延伸閱讀:胞外體與癌症系列專文(一)癌症的先鋒特攻隊-胞外體

探索園地
1. 皮膚黑色素瘤的胞外體迷魂法:Peinado H et al. Nat Med 2012; 18:883-91.
2. 胰管腺癌細胞的胞外體障眼法:Costa-Silva B et al. Nat Cell Biol 2015; 17:816-26.

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