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精準醫療專文(下):腫瘤細胞庫新解 化 2D 為 3D

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試想在圓形培養皿底部的薄薄一層玉米細胞,與您印象中的整根黃澄澄玉米是不是有落差?我們不難想像培養皿中的玉米細胞在生長、攝取營養、以及彼此之間的互動,可能與真正長在土中的整株玉米完全不同。同理來說,實驗室培養的一盤盤癌細胞真的能反映腫瘤細胞的生活情形嗎?相信薄層癌細胞和整團腫瘤的生理表現有所不同,生長模式或藥物實驗結果也難免會有差異。為了更能讓實驗室的腫瘤試驗貼近癌細胞在身體實際生長的情形,科學家已經導入一項突破性的新技術 ― 3D 細胞培養。目前立體化培養主要仰賴三種途徑:營造立體生活空間、寄生於現成活體環境、以及打造類器官環境。

營造立體生活空間

農業上會利用棚架讓匍匐地面生長的植物爬升,而實驗室也正開始利用各種新技術讓細胞的生長更貼近原來的立體結構,像是模擬細胞外環境的立體培養基、不斷會改變重力方向的旋轉式生物反應槽、吊掛式培養皿、或是磁力懸浮培養等等。不過這方面的技術仍無法突破最主要的盲點:即使細胞已可在立體空間生長,但在生物體內幾乎沒有組織或器官只由單一細胞構成,一定會有許多種細胞交雜共同生長並進行互動。到底來說,營造立體生活空間只是把單一種類的細胞培養從薄薄一層變成立體一團,實驗過程依然無法完全模擬真實情形。

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延伸閱讀:精準醫療專文(上):藥物基因體學 汪洋藥海中的指南針

寄生於現成活體環境

於是科學家評估如下:與其模擬再怎麼樣也不能完全複製的體內生長環境,何不直接把待觀察的癌細胞植入動物體內,並以此作為研究平台?於是研究人員發展出「患者來源腫瘤異種移植」(Patient derived tumor xenografts) 的方法,將來自人類癌症患者的腫瘤切片或手術切除樣本直接植入老鼠體內。其中植入位置又分兩種:一是與原腫瘤位置沒有關係的皮下或腎囊下空間;第二種方式則是植入對應到原腫瘤生長的位置,例如大腸腫瘤就植入大腸附近。這兩種方法在成功率或還原程度各有其優缺點,通常會視實驗需求選擇適當方法。相較於傳統的體外細胞培養,老鼠體內移植更接近腫瘤原生環境,而且這種方法一次植入整塊腫瘤組織而非零星細胞,有助於複製腫瘤本身的微環境 (microenvironment,指腫瘤區域經由腫瘤細胞與其他腫瘤或正常細胞之間的交互作用所營造出適合腫瘤生長和擴散的特殊環境),更能縮小實驗與現實的差距。

位於美國加州聖地牙哥之癌症藥物研發公司 Molecular Response,即針對其超過 144,000 件的活體腫瘤樣本提供現成或客製化腫瘤異體移植老鼠進行藥物前期開發實驗。如此一來,藥廠便可將各種新藥同時試用於成千上萬不同種類的癌細胞,並藉此篩選哪些藥物未來較具潛力,或是擴大已上市藥物的適應症範圍。另外,配合日漸成熟的基因篩檢技術,Molecular Response 更利用本身龐大的腫瘤資料庫開發出 BRAF V600 基因突變測試;而如果若皮膚癌患者在測試後呈現陽性,就表示有很大的機會可透過 BRAF 抑制劑 vemurafenib 控制癌症進展,進而實現精準醫療!

打造類器官環境

2008 年,日本幹細胞生物學家笹井芳樹與其團隊便致力誘使幹細胞發育為具有分層結構的神經細胞球,企圖不只是培養一團細胞,而是讓這些細胞分化出具有不同功能的階層構造,進而形成組織。目前已有腦、肝、腎組織在體外發育為類似器官結構的報導,此即「類器官」培養技術。2015 年 5 月位於英國劍橋的 Sanger Institute 在 Cell 期刊發表的一篇研究,便以此技術將 20 位大腸癌患者的腫瘤細胞在體外進行類器官培養。研究團隊發現這種培養方式可讓癌細胞在基因表現、細胞變異程度、或是立體結構都能更像在體內的狀態,故研究成果可比傳統細胞培養更具代表意義。

這支研究團隊更將一部分樣本保留建立「類器官化」腫瘤細胞資料庫,這種新興資料庫與傳統癌細胞系 (cell line) 資料庫最大的差異即在於:類器官化腫瘤細胞可形成組織般的分層結構。在不久的未來,癌症病人就診後即可進行腫瘤切片和體外類器官化培養,然後進行各種基因篩檢與藥物適性測試,找出其腫瘤的弱點以及藥效最佳的藥物。

訂製個人化療程

上述的 3D 細胞培養技術與新興腫瘤細胞庫都有助於進一步拉近實驗室與臨床應用的距離,也能促進癌症新藥的開發和驗證。如果能結合大數據技術和樣本資料庫進行更細緻的分類實驗,就有機會找出各種抗癌藥物最適合的族群;而臨床上則可透過基因檢測找出病人屬於何種族群,再投以最適合的藥物。如此一來,精準醫療的概念就能在癌症實現,有機會大幅改善現在的治療效率和患者存活率。相同的技術也將能推廣到其他學科和疾病,讓我們拭目以待!

延伸閱讀:癌細胞請注意,基因編輯魔術師已隨著免疫療法進入人體試驗

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參考文獻:
1. 認識 3D 細胞培養:
Ravi M et al. J Cell Physiol 2015; 230:16-26.
2. 了解患者來源腫瘤異種移植技術:
Siolas D & Hannon GJ. Cancer Res 2013; 73:5315-19.
3. 探討類器官技術將如何顛覆癌症治療:
http://www.eurostemcell.org/story/organoids-personalized-cancer-treatment

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