劉子建 醫師 採訪內容
香港中文大學內外全科醫學士
英國皇家婦產科醫學院院士
新加坡國立大學婦產科醫學碩士
香港醫學專科學院院士 (婦產科)
香港中文大學醫學博士
香港婦產科學院院士
基因線上很榮幸的採訪香港 劉子建 醫師，劉醫師是一個婦產科醫師， 產檢端的專家，同時是一個喜歡科研的教授。 多年來在產檢的臨床應用技術發展上，扮演著一個不可或缺的重要角色。
劉醫師: 我在大學很多很多年，在這個科研的過程裡面其實我是喜歡一個比較尖端的科技。 這個我是很有興趣的。 也有機會碰到在基礎基學技術上比較有能力的人， 可以一塊去做這科研。 他們是比較方法學的一個發展， 我主要是提供一個方向性的東西， 還有在一方面就是能提供他們是好的樣本。這個我覺得在世界可能没有人能做得到。 因為我們能在短時間內把所有樣本根據他們的要求做到非常漂亮。 那些樣本很多是一出來就是10 幾分鐘內就要處理的，每一次抽血的量也不小。所以我們透過很多跟病人溝通建立的關係，去建立這個樣本。而且是非常 reliable 的樣本。這個對科研來說是非常重要的一塊。要是沒有的話是沒有辦法去做的。
當這個技術開始比較成熟的時候後， 我們就是要運用在這個病人裡面， 他可能也知道會有什麼問題。 病人裡面的接受程度， 他們需要的是什麼， 有很多我們在臨床上需要的東西， 這個其實在應用上對我們來說也是一個很好的機會， 所以這個是互動的。 也因為有這個需要。 我可以對他們提出一些意見等等。 我從一個臨床醫生的角度給他們提出建議。
您如何看待非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)的發展?
當這個革命性的技術發展到臨床，因為能夠以安全的方式進行染色體檢查，當然很快就受到孕婦的接受，很多的孕婦都主動希望做非侵入性胎兒染色體的檢查。但非侵入性胎兒染色體基因檢測的意義並不單單只是抽個血做檢查這麼簡單而已，雖然新的基因技術進展的非常快，但還是必須搭配臨床醫師的專業判斷和諮詢，選擇必要的產檢項目。
臨床的醫生對於新的技術的態度是比較保留的，我擔心的是若醫師的知識提升的速度跟不上基因技術應用的發展 提升的速度越慢未來被別人取代、擊敗的機會就越高。 婦產科醫師對於基因的臨床應用應該扮演非常重要的角色，因為產前篩檢/診斷是染色體異常胎兒出生前唯一的把關機會。雖然可能醫師對於基因檢測新技術的速度可能跟不上，但起碼應該抱持開放的態度去接受學習基因分析技術對於臨床應用的新概念。
非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT;NIFTY)在發展初期，面臨了那些挑戰? 如何去克服?
早年cell free fetal的發現和基礎分析技術的發展確實為非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT;NIFTY)奠定了基礎，我主要是由臨床醫師的角度去探討其臨床意義和篩選出臨床適合的案例來做研究，但技術層面上的絕對關鍵因素是次世代基因定序(NGS)的出現，要是沒有NGS的出現，NIPT不可能發展得如此迅速。
NIPT還是有false positive的可能，劉醫師的看法?
唐氏症篩檢在NIPT出現以前就已經是一個基本醫療服務項目。但這中間有很多的孕婦經常對於這個假陽性的問題非常糾結。 對這個頂多90% 的準確率不滿意。 所以已經有很大量的人需要這個平台。 而這和NIPT的構想是相符合的。 本來我們發展NIPT的目的是希望做為臨床診斷，不希望有假陽性的發生，但很不理想的它確實有發生假陽性的狀況。但現在來說，要是比較穩定的實驗室，比如說我合作案例比較多的華大基因(BGI)，假陽性發生的機率是接近1/2000左右，已經是非常非常低的比例。但這並不代表假陽性的狀況是來自檢測方法上的錯誤，因為就常態分布曲線的統計方法來說，就已經存在著1/1000的誤差率，但藉由檢測樣本數的增加和基因定序覆蓋率的提升，是可以將假陽性的機率降得更低的。但我們從臨床的研究發現，大部分發生假陽性的案例是biological reason，若是一般的aneuploidy的假陽性主要原因大多是來自於Vanishing twins和胎盤特異性嵌合體(confined placental mosaicism;CPM)，若是性染色體異常的假陽性，絕大部分源自於母體來源的，尤其母親年紀越大，血液中出現mosaic的機會會越來越高。當然也有個別案例無法找到假陽性原因的但比例不高，所有的陽性樣本當中幾乎有80%以上的案例是可以找到合理的biological reason。所以重要的是，當我們看到陽性的檢測結果的時候，不應該直接作為診斷的依據，應該配合臨床上的其他檢查方式例如:超音波檢查或是羊水的檢查，再決定是否有TOP的必要。雖然NIPT的陽性預測率已經很高，就我自己的數據來說，唐氏症的PPV達到95%，必須清楚告知孕婦，20個檢測陽性案例中還是有可能有1個是正常的，不應該隨便放棄，我一定要用診斷方法再做確認，肯定我不會打掉一個正常的胎兒。
臨床上您在NIPT是否有依循的Guideline可以參考?
Guideline是肯定一定有的，但現在很多的醫師把Guideline看成像做實驗的Protocol的完全遵循，在我的看法這是完全錯誤的觀念，Guideline只是大方向的參考原則，可以視個案的狀況來做修正和微調的。
- 唐氏症篩檢是每一個孕婦都應該知道的。
- 應該要讓孕婦知道有侵入性檢查和非侵入性胎兒染色體檢查NIPT/NIFTY的選擇，並清楚說明檢測的檢測範圍與極限，檢查結果並不是100%。
- NIPT屬於篩檢檢查出陽性結果，必須做診斷方法的雙重驗證。
- 一旦最後確診為染色體異常胎兒，父母有選擇是否要終止姙娠的權利。
- 陽性案例會建議檢查孕婦白血球的DNA和留下胎盤作分析，以釐清是否有來自於母體的干擾因素存在。
您對於孕婦在接受檢測前與檢測後的結果做諮詢?
最好在懷孕初期甚至懷孕之前就讓孕婦清楚知道這項檢查，花時間讓她們瞭解具備基本的認知，在孕婦接受NIPT檢查之前，我一定會花時間做諮詢與孕婦做充分溝通，若檢出高風險更必須花時間向她說明做侵入性診斷的必要性，讓她們自己做出選擇。
以往血清指標唐篩，因為假陽性的比例很高，孕婦在選擇羊膜穿刺做確認診斷外，也有部分孕婦會接受高風險的篩檢結果而不選擇積極作為，其中大部分都還是會得到染色體正常的結果。但是因為非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)的準確率較高(99%)，通常得到陽性結果的孕婦會更希望盡快用診斷方法來驗證，也有部分孕婦甚至想要直接進行終止姙娠的動作，所以必須清楚告知篩檢結果並不是100%，建議進一步做侵入性診斷確認，多數檢測出染色體異常高風險的孕婦都願意接受。
有些醫師會擔心NIPT可能發生漏診的機會，您的看法是?
概括來說，100個懷有唐氏症胎兒的孕婦有99個都能夠用非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT;NIFTY)檢查出來，準確率達到99%的水準。若以高齡危險群產婦來說發生唐氏症的機率大約1/100，用NIPT發生漏診的機率近乎只有1/10000，已經是相當精準的篩檢方法。倘若連這樣的風險都無法接受的孕婦，就不應該選擇非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT;NIFTY) ，而應該考慮直接做侵入性診斷(但侵入性診斷可能導致流產與感染風險) 。沒有一種檢查方法是絕對完美的，不可能有100%的準確又兼具100%的安全，如果連一點點風險都不願意承受，那就甚麼都不必做了。
以您的經驗，孕婦對於NIPT的接受度高嗎?
非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)已經是相當成熟的產前篩檢技術，加上各家檢測廠商的積極推廣，大多數的孕婦都已經知道有這項產前檢查，香港的收費大約8000元港幣。我估計在香港有30%以上的孕婦選擇做非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)，近年來選擇非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)的孕婦比例逐漸升高。一般來說，只要經濟負擔的起，很多孕婦其實是會選擇做的。
您如何選擇非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)的檢測供應商?
當然，就臨床醫師的角度來看，我們最重視檢測方法的實際臨床案例數和文獻發表量，因為有足夠的數據支持，才能驗證實驗室的分析能力。
