唐氏症有解! 发现治疗染色体异常的关键基因

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近年来男女晚婚已经成为全球的趋势,妇女的平均生育年龄延后,超过35岁的高龄产妇比例更是逐年上升。

根据研究统计显示,高龄产妇不仅受孕的困难度比一般孕妇来得高,胎儿发生染色体异常的风险也会随着生育年龄增加而倍增,其中唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21)是最常见的染色体异常疾病,平均发生率为1/800~1/600,在21号染色体的数目发生异常,导致胎儿出生后在智能与身体发育的迟缓与缺陷。

虽然随着优生保健意识的普及,唐氏症等染色体异常疾病已经列入孕妇产检的染色体筛检与产前诊断常规检查项目,但仍然缺乏有效的临床治疗方法。透过产前筛检与诊断发现怀有染色体异常胎儿的孕妇,仅能被迫抉择胎儿的去留而备受身心煎熬,但这种情况将因为科学研究的进展发生根本性的改变。

美国马萨诸塞州大学医学院(University of Massachusetts Medical School)的Jun Jiang博士在 10th International Conference of Genomics 发表了令人振奋的研究成果,她和研究团队设计出一种方法,模拟雌性哺乳动物动物在胚胎发育过程中会沉默其中一条X染色体的自然过程。两条X染色体都包含有一个称作为XIST的基因,当 XIST 基因活化时会生成一种RNA分子,这种分子会像毯子一样覆蓋在染色体的表面,阻止该条染色体上其他的基因表现。在雌性哺乳动物中,一个 XIST基因活化,就能导致它所在的该条X染色体沉默。

该研究团队发现,将原本位于X染色体上的XIST (X-inactive specific transcript)基因转殖到21号染色体上的 DYRK1A基因位置上,即可诱发21号染色体产生异染色质结构修饰(heterochromatin modifications) 、染色体基因沉默(chromosome-wide transcriptional silencing)与DNA序列的甲基化(DNA methylation),产生21号染色体巴尔氏体(Chromosome 21 Barr body),进而引发21号染色体沉默关闭的现象。透过这个染色体沉默的机制,能让唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21)因染色体数目增加而过度表现活化的基因受到调控。

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位在21号染色体上的APP(Amyloid precursor protein )基因,是导致早发性阿兹海默症Alzheimer’s disease (AD)的关键基因,也是导致唐氏症患者发生心智发展障碍的主要原因。这项研究证实,透过XIST (X-inactive specific transcript)基因转殖,可有效抑制APP(Amyloid precursor protein )基因的活化程度,将可能有助于减缓唐氏症的临床症状。更令人振奋的是,具有 21号染色体三倍体的细胞,经过 XIST (X-inactive specific transcript)基因转殖之后,能够有效地调校整条21号染色体上的基因表现量,让细胞的基因表现量恢复到与正常(21号染色体双倍体)细胞相仿的水平,而且并不影响其他染色体的基因表现量。

这项创新的发现具备相当充分的细胞实验证据与说服力,已被收录在《自然》杂志。Jun Jiang博士认为她们的研究成果,未来非常有潜力走向临床应用,也可能适用于治疗其他染色体数目异常疾病。这代表以往无药可医的染色体(数目)异常疾病例如:唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21) 、爱德华氏症(Edwards Syndrome; Trisomy 18) 、巴陶氏症(Patau Syndrome ; Trisomy 13)等,未来将可能运用染色体沉默(chromosome inactivation)的机制达到减缓临床症状或是有效治疗的目的。这项革命性的医疗创新,将赋予产前染色体筛检/诊断更重要的意义,透过怀孕初期的染色体检查,可能提供及早的介入性治疗方法,造福广大的孕妇与胎儿。

责任编辑:John Hung

参考文献:
Translating Dosage Compensation to Trisomy 21. Nature. 2013 Aug 15;500(7462):296-300.

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