液態生物檢體國際權威齊聚一堂 2016 ELBA 會後報導

本年度生醫界的盛會「2016 亞洲胞外體與液態生物檢體研討會」(Exosomes and Liquid Biopsies ASIA , ELBA)，於 4 月初在桃園諾富特飯店盛大舉行，由 SelectBio 與基因線上 Gene Online 共同舉辦。

此次會議為期兩天，主題為「液體篩檢技術的發展和胞外體的應用」以及「醫療專利權」，皆是當前生醫產業發展的重要議題，因此吸引餘百位來自歐、美、亞各國的產、官、學、研代表出席，進行交流。

全球知名企業 Thermo Fisher、Illumina、QIAGEN、Beckman Coulter、Promega、DKSH ，以及先見基因(Insight Genomics Inc.)、上準微流體 (Micareo)、精專生醫(AccuBioMed)、QuarkBio、Abnova等在現場設有攤位。 Roche Molecular Systems、台灣基康和金萬林也均派代表參與。

與會者還有台灣生物產業發展協會的李鍾熙理事長，以及中研院代表、各大醫院醫師，以及大專院校學者蒞臨，場面座無虛席，十分熱鬧。

擔任開場的臺大醫學院副院長李財坤教授指出，台灣有非常好的基礎研究和完善的醫療系統，而台灣目前針對胞外體 (exosomes，又名外泌體、外吐小體，以下統稱胞外體) 的研究集中在癌症偵測，但其實它的應用層面廣泛，舉凡產前檢查、慢性病風險預測/追蹤/治療等等，都是可發展的方向；而若能結合台灣在 IC 和電子產業的優勢，相信台灣可在胞外體的領域大有發展。

曾被忽視的胞外體竟成早期發現癌症及其他重大疾病的關鍵因子

來自荷蘭的 Dominique de Kleijn 博士說：「胞外體就像家家戶戶倒掉的垃圾，看似不重要，卻可以從中發現生物體運作的秘密。」隨著液態生物檢體 (Liquid Biopsy) 的興起，非侵入式篩檢已成為早期發現重大疾病的關鍵技術，而胞外體也成為備受矚目的研發標的。而目前多數液態生物檢體的應用都以癌症為主，但其實胞外體的檢驗亦可運用於心血管疾病的初期偵測和預後預測， Dominique de Kleijn 的研究發現胞外體有助於了解動脈斑塊的成分以及穩定性，進而及早預測心肌梗塞或中風的機率。

而美國國家衛生研究院 (NIH) 的代表 Danilo Tagle 提到，現在科學家們已證實Extracellular RNA (簡稱 exRNA) 蘊藏著豐富的細胞運作機制，和表關基因體學 (Epigenome) 有密切關聯，並且對生理學和病理學的發展有著深遠的影響。有鑑於此，NIH 發起一項名為 Extracellular RNA Communication 的計畫，希望藉此補助 exRNA 相關的生物標記和治療, 同時能讓 exRNA 的作用能夠更深入地被瞭解, 使得研究進展能有更多突破。

微流體系統 / 晶片 – 液態生物檢體的最佳小幫手

北卡羅來納大學的生化博士 Steve Soper 指出，用於早期發現癌症的循環性生物標記必須在最少量的抽血下精準發掘，因此微流體系統就扮演重要的角色，目前的微流體系統具有提升檢驗精準度、效率以及降低成本等好處，而且也具備量產的條件。

來自台灣，也是洛杉磯加州大學 (UCLA) 分子學及藥理學教授的曾憲榮博士，以「奈米魔鬼氈」(NanoVelcro)揚名國際，該技術主要是運用可與癌細胞表面配對的抗體與附著物質，將循環系統中的游離癌細胞捕捉出來。而新一代的 NanoVelcro 技術已濃縮至容易操作且精準度更高的平台，有助於完成微量檢體的快速篩檢，更有助於癌症的早期發現以及治療。

清大的曾繁根教授的「自組細胞陣列晶片」 (Self-assembled cell array chip, SACA chip) 利用微流體技術讓大量的細胞在極小範圍之內盡速形成單層不重疊的緊密細胞層 (陣列)，再以螢光染色技術偵測特定分子、細胞受體或細胞，對於癌症的早期診斷與即時投藥有很大的貢獻。

液態生物檢體(Liquid biopsies)的臨床診斷價值

日本國家癌症研究中心 (National cancer center research institute) 的執行長 Takahiro Ochiya 博士研發 ExoScreen 檢測法，針對大腸癌細胞的兩種細胞表面指標 (CD147 和 CD9) 進行偵測，可直接檢測血液檢體，並利用微流體技術讓染色時間大幅降低，節省檢測時間約 1-2小時。目前透過這兩項生物指標的檢測，已經可驗出約 60% 有第一期大腸癌但尚無症狀的病人，未來也將提升檢驗技術並尋找更敏銳之指標，讓 ExoScreen 大腸癌早期篩檢技術更為成熟，同時也希望推廣至更多種類的癌症。

洛杉磯加大(UCLA)牙醫學院口腔生物學的王大衛(David Wong)教授指出，目前針對血液循環中的游離 DNA 或癌細胞, 多是利用 PCR 或 NGS (next generation sequencing) 技術進行驗證和分析。EFIRM (Electric Field Induced Release and Measurement) Liquid Biopsy (eLB) 技術利用非侵入性的方式, 可直接檢測各種體液中的特定 DNA 突變片段，現階段主要鎖定肺癌之 EGFR 突變。 eLB 的中期發展目標是讓檢驗過程更為快速而便宜，希望達到適合「診間立即檢測後即可開藥」的方便程度，以提升肺癌治癒率。

來自台灣大學知名植物病理學家沈湯龍博士提出「種子與土壤」的理論，認為癌細胞有如種子，必須到肥沃的土壤才能發芽，因此癌細胞轉移的目標組織通常不外乎一些特定器官，如骨骼、肝臟、腦部等營養豐富的位置。而胞外體就像肥料的角色，在癌細胞釋放後先到適合的組織著床，再吸引更多癌細胞的胞外體前來，使該器官變成適合癌細胞轉移的環境。沈湯龍也發現胞外體帶有的組合蛋白 (integrin)，有如郵遞區號，能讓胞外體指定前往特定組織，這項發現有助於了解和控制胞外體的去向，甚至可將胞外體打造成「藥物遞輸系統」，對於疾病治療將有很大的幫助。

此外，台灣大昌華嘉 (DKSH)提到，研究胞外體的科學家們都很關心自己所萃取出的胞外體的真偽，許多研究也顯示胞外體的萃取品質與後續的研究結果具有關聯性。Malvern 的Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) 技術提供了一個表徵胞外體的工具，可以測定所萃取出胞外體大小、分佈以及濃度，並以螢光模式檢視帶有特定生物標記 (Biomarker) 的胞外體之特性。目前相關研究所發表的文獻已有數千篇，並發表於《Nature》等知名期刊，可見 NTA 技術已成為研究胞外體不可或缺的技術之一。

生技產業發展蓬勃「專利權」成兵家必爭之地

在生技專利議題方面，美國 Sterne Kessler Goldstein & Fox 律師事務所的資深律師 Jorge Goldstein 指出，目前美國的生技產業最棘手的專利權訴訟案，其一是產前篩檢的專利權訴訟案，知名案例就是 Ariosa 和 Sequenom、Illumina、Verinata 三家公司的產前檢測 (NIPT) 侵權大戰。其二是與精準醫療 (Precision Medicine, PM) 興起後帶來「分工侵權」 (Divided Infringement) 的醫療專利複雜性。

近年來許多基因的專利以及運用一般常見實驗技術 (如 PCR) 的專利被推翻，主要原因就是法院認定天然的生物標記屬於「自然現象」，故無法成為專利標的，讓全球生技產學相關機構過去30年來所申請的大量美國專利均面臨有效性的挑戰。因此，Goldstein 建議提出專利申請時，必須考慮以天然的生物標記作為專利主體時的風險，另外，若將天然的生物標記用一般常見技術成功複製，並使其具有自然界之外的嶄新用途，這樣的結果所申請的專利有效與否，相關判決將對未來生物技術和醫材產業的發展有重大影響。

總結

在過去，臨床醫療人員必須仰賴影像醫學和病灶的組織採樣 (Biopsies)，才能診斷出組織病變的狀況，通常都已經是病變發生的後期，治療的效率和預後的情形通常都不甚理想，而且花費相當高昂。另一方面，由於病灶組織採樣 (Biopsies) 具有高度的侵入性，容易讓患者產生恐懼的排拒心態，很難實現用於癌症的早期偵測和治療後的定期癒後追蹤。然而，在精準醫療興起的時代，癌症及重大疾病的早期偵測 (Early Cancer Detection) 已被視為對抗這些重症的關鍵目標之一，藉由 Liquid Biopsy 技術的成熟，醫療人員將能對病人健康狀態的有更全面的掌握，更即時的監控癌細胞的復發和突變，甚至是用藥的療效，實現精準醫療的願景。

基因線上也將於今年 11 月舉辦同等規模之大型研討會，希望促進國際之間的交流切磋，讓台灣生技產學的發展更加厚實、寬廣，同時也對促進社會大眾的生命健康有所貢獻，歡迎各界同好蒞臨，共襄盛舉 !

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