拨云见日：从 2017 日本生技展见证日本生医产业的转守为攻

位于东京临海副都心的 Tokyo Big Sight (东京国际展示场) 在 1996 年 4 月启用，其 58 公尺高的会议楼由四个倒挂金字塔结构组成巨大平台，颇有站在高点扩大视野之寓意，也宛如一座巨大擂台伫立在东京湾的海岸线，邀请世界各地有志之士到此切磋较劲。全日本规模最大的生技会展 ── Biotech Japan，与 Tokyo Big Sight 有长年渊源，今年 (2017 年 06 月 28 – 30 日) 已顺利迈入第 16 届。基因线上特派编辑团队参与其中，为读者们带来本次生技展的精华报导。会议期间共吸引将近四万位各国来宾，超过 550 家出展厂商，并举办 300 多场演讲、研讨会、和发表会，堪称亚太地区数一数二的生技医疗盛会。

今年会议主题仍聚焦在新药开发，但与往年强调基础研究、技术、和治疗机转的模式完全不同。今年谈的是资讯共享、研发/制造委外、和追求国际成长，正式向世界宣告：日本生医产业不再自拘于国内发展，未来将会更积极的耕耘国际，拓展全球业务。而截至 2017 年 07 月，日本生医产业单是今年就已经进行九项大型国际并购案，包含日本旭硝子 (Asahi Glass) 以 5.1 亿美元并购丹麦 CMC Biologics、大日本住友制药以 7.8 亿美元并购美国 Tolero Pharmaceuticals、武田药品以 52 亿美元并购美国 Ariad Pharmaceuticals、大冢制药以 2.5 亿美元购买美国 Neurovance、日本 Astellas 以 5.3 亿美元并购比利时 Ogeda、沢井制药以 10 亿美元并购美国 Upsher-Smith 的学名药事业、日本 Sosei 以 0.45 亿美元购买英国 MiNA Therapeutics 共 25.6% 的股权、日本 JSR Life Sciences 以未知价格并购瑞士 Selexis、及日本 Konica Minolta 以 10 亿美元并购美国 Ambry Genetics。

综观上述并购案，日本生医产业单在 2017 年上半年就支出将近 100 亿美元进行并购，已超过台湾生技产业的总营业额 (2016 年约 3,000 亿台币，相当于 94 亿美元左右)，规模和企图心相当惊人，且 2017 年下半年至 2018 年的并购活动预计将会以现行规模持续进行 (表一)。

表一 2017 年 (截至 07 月 07 日) 日本生医产业之大型国际并购案一览

*CDMO (Contract Development & Manufacturing Organization)，可为药厂进行药物开发和生产或量产之代工组织，强调可参与并协助药物开发过程，以和传统 CMO 进行区隔。
*GPCR (G-protein coupled receptors) 为细胞表面之重要受体，Ogeda 即以 GPCR 为药物作用标的，以非荷尔蒙治疗的方式改善潮热等停经症候群症状，有助减少相关治疗的副作用。

遗传医学将成为日本生技产业的主力事业之一

以上九大并购案就有两项与遗传医学相关，分别是日本 Sosei 购买英国 MiNA Therapeutics 共 25.6% 的股权，及日本 Konica Minolta 并购美国 Ambry Genetics。MiNA Therapeutics 致力于 RNA 疗法的开发，其核心技术是由创办人在挪威科技大学 (Norwegian University of Science and Technology) 开发后再技转给 MiNA，企图利用 RNA 药物活化特定基因促使癌细胞凋亡，目前其 MTL-CEBPA 疗法已进入肝癌第 I/IIa 期临床试验。Ambry Genetics 则创立于 1999 年，主要业务为基因检测，截至并购前夕已进行超过一百万项检测服务，并在 500 种不同的基因共发现 45,000 个关键突变。

Ambry Genetics 提供先天性与后天性疾病的基因检验套组，举凡癌症医学、心脏医学、肺脏医学、神经科学等都有相关基因服务，更率先引进新一代定序 (next-generation sequencing, NGS) 和客制化定序技术，期能透过基因科学改善疾病的诊断与治疗。看似与基因科技毫无相关性的 Konica Minolta，并购 Ambry Genetics 的考量是希望与其医疗影像部门结合，以提升目前医学造影对癌症和正常组织的区别能力，甚至达到｢原位诊断｣ (in situ diagnostics，即利用对癌症基因突变的认知和特殊萤光分子，加上强大的造影技术，不须动刀进行切片即可分析癌症组织的类型和带有之突变) 的理想。

日本企业对遗传医学的兴趣绝非偶然。在 2015 年，日本国会通过药事法的重大修正案，让再生医疗产品于通过第一期或第二期临床试验后，就有机会获得有条件核准上市。再生医疗产品的范畴包含细胞疗法、基因疗法、和组织工程相关产品，而日本这项药事法修正案同时为这些产品开启一条合规路线和一个庞大的市场。

相较于美国的 fast track approval 系统或欧盟的 advanced therapy medicinal products law，日本的模式明确锁定再生医疗，而且申请流程和要件都更为浅显易懂，让全球第一大人口老化国家和第二大医疗市场瞬间成为兵家可争之地。基于日本在干细胞研究的传统优势 (日本学者首开诱导性多功能干细胞 [iPS] 相关研究，该领域之父山中伸弥更因此获得 2012 年诺贝尔生理医学奖)，修法后近两年来的主要购并和技转多与细胞疗法相关。但从 2017 年的购并趋势来看，日本生技产业已逐渐意识到基因检测和基因疗法的重要性，并展开国际布局。

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基因疗法开始叩关日本市场

2017 年 Biotech Japan 的四场专题演讲 (Keynote Lecture) 中，就有两场与基因疗法相关。一场是韩国首尔国立大学 (Seoul National University) 的Sunyoung Kim 教授，代表其创办的 ViroMed 公司发表以 VM202 质体 DNA (plasmid DNA) 治疗糖尿病周边神经病变 (diabetic peripheral neuropathy, DPN) 的临床成果。研究显示约四分之一的糖尿病患者会发生糖尿病多发性神经病变，其中以 DPN 最为常见。

随着糖尿病的病情进展，患者会出现感觉变差、痛觉和温度感应能力异常、甚至衣物轻拍到手脚的皮肤就会造成不适或疼痛。VM202 载体的设计是以肌肉注射 (intramuscular injection) 送至患部，而其搭载的基因会产生两种肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 的异构型 (isoform)，经临床试验显示可大幅缓和不适并促进神经再生。目前 VM202 正在美国进行第三期临床试验，今年02月也另外被核准展开肌萎缩性侧索硬化症 (ALS，俗称渐冻人，著名患者包含英国天文物理学家霍金博士) 的第二期临床试验。

另一场演讲，则是由美国的生物制剂大厂 Biogen 之日本子公司 (Biogen Japan) 社长鸟居慎一主讲，探讨 Biogen 在反义核酸 (antisense nucleotides) 药物的发展。2016 年 10 月，Biogen 与 Ionis Pharmaceuticals 合作之 SPINRAZA® (nusinersen) 反义核酸被欧盟核准用于治疗脊髓性肌肉萎缩症 (spinal muscular atrophy)，同年 12 月也获得美国核准上市。这是全球第二项被核准的反义核酸疗法，而临床试验的结果相当不错，目前初步应用数据也显示医师和患者有良好反应。Biogen 于 2017 年初向日本厚生劳动省提交 SPINRAZA® 的上市申请，而该申请案在新的药事法制度下破天荒于七个月内完成审核，SPINRAZA® 在 2017 年 07 月 03 日获得日本上市许可。这显示日本政府有决心落实药事法修正案，更促进日本国内大厂加速新药开发的脚步。

日本在核酸药物开发的三大厂商：第一三共、大日本住友制药、以及日东电工等，都宣布将展开或扩大旗下药物的临床试验发展；生技 CDMO Takara Bio 也展开核酸药物载体生产线的扩张，力求独霸往后基因治疗产业的服务和生产需求。

此外，大阪大学于 1999 年设立的遗传医学公司 AnGes，在 2017 年 06 月中旬也宣布将会再度送审其 HGF 核酸制剂用于危急性肢体缺血症 (critical limb ischemia) 的治疗；而值得注意的是，这次送审依据是在大阪大学附设医院针对 6 位危急性肢体缺血症患者所进行的第二期开放性临床试验结果。

尽管危急性肢体缺血症确实不是很常见的疾病，但仅 6 位受试者的试验结果能否在日本药事法修正案的框架下让试验药物获得有条件通过 (AnGes 表示这项药物若获有限制的通过，会有助于招募更多受试者进行第三期临床试验)，将会是日本和国外生医企业瞩目的焦点。

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留才、育才有方奠定日本生技产业的发展和转变？

近期发表的一项分析针对 2016 年度平均薪资最高的前 20 名日本上市生医企业，进一步分析职员平均年龄和平均年资时间等指标。分析结果显示近期在开发遗传医学等新领域以及海外购并最积极的企业，如第一三共、Astellas、武田药品、大日本住友制药、中外制药、小野药品等，不仅职员平均年龄都偏低，而且平均年资都相当长 (表二)。更值得注意的是，留才与平均薪资无决定性关联，因为平均薪资排名前三的企业，职员平均年资时间都不到五年，而且员工平均年龄都偏高 (表二)。

担任 2017 年日本生技展专题演讲主持人的新井贤一教授 (东京大学名誉教授、SBI Biotech 董事长、受尊称为日本分子生物学之父) 即表示，现在日本生技产业有野心的企业宛如 1960-1970 年代的日本电子巨头，职员自大学或研究所毕业后就进入公司长期磨练并逐步升任要职，累积经验但年龄尚属中生代之 40-45 岁，不仅有憧憬、还保有冲劲。若日本生技产业近年的技术突破与向外发展的企图心确实奠基于良好的留才和育才模式，则未来这些中生代主管的表现相当令人期待；而这几年的日本生技界，不论是在技术研发、法规制度、海外购并、或是企业改造等方面，都将会非常精彩。

表二 2016 年度日本生医产业平均薪资领先企业之留才、育才指标表现