過去，肺癌的治療以化放療為主，自從「表皮生長因子受體（EGFR）基因突變」發現後，讓以基因為導向的標靶藥物對此類患者的治療有了重大突破。2003 年，第一代表皮生長因子受體（EGFR）- 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的標靶藥物吉非替尼 (易瑞沙) Gefitinib (Iressa®) ，獲美國 FDA 核准成為首個 EFGR 突變非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的標靶藥物，此後多個 EGFR-TKI 藥物相繼問世，臨床研究也如雨後春筍；2009 年發表於新英格蘭醫學期刊 (NEJM) 的臨床研究 IPASS *證實了 EGFR-TKI 能有效延緩 NSCLC 患者的疾病進展時間、安全性也在可控制範圍內，成為 EGFR 陽性突變患者的一線治療方案。近兩、三年，EGFR-TKI 的第三代藥物奧希替尼 (泰瑞莎) Osimertinib(Tagrisso®) 強勢登場，為肺癌精準治療開啟新扉頁。然而，腫瘤異質性、耐藥性及患者總存活期 (OS) 有無顯著改善依舊是臨床上的重要課題，使得如何追蹤腫瘤進化、及如何更有效地運用 EGFR-TKI 藥物成為討論焦點。
破解肺癌轉移的關鍵：
深度基因分析與液態生物檢體/液態活檢 (liquid biopsy)
製藥大廠阿斯利康 (AstraZeneca) 的衛星會「精準定義未來——肺癌精准治療論壇」中， 探討到肺癌輔助標靶治療的進展，廣東省人民醫院的鍾文昭教授表示，輔助治療 (adjuvant therapy) 的最終目的是為了幫助已接受術後治療的患者，殺死其血液中殘留的微小轉移，減少疾病復發率及延長存活期。然而，隨著腫瘤體積的增加與轉移淋巴結的出現，等位基因的變異頻率也會提高，因此輔助治療可理解為晚期肺癌一線治療的提前應用。再者，輔助治療的效果可藉由偵測血液中的 ctDNA 來評估，和影像學復發證據相比，血液中 ctDNA 的檢出率平均可早於影像學發現 70 天，且在臨床提示復發前，ctDNA 的檢出率可高達 93%，而沒有復發的患者，ctDNA 的檢出率只有 10%，因此輔助治療可說是影像學復發證據的提前應用，讓患者可提早發現、早期治療。
廣東省人民醫院 鍾文昭教授
其次，鍾教授分享了今年在美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 上發表的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究。該研究由吳一龍教授主持，共 27 個單位參與，研究設計僅針對肺癌病患中 EGFR 陽性突變者，透過吉非替尼和化療藥物長春瑞濱/順鉑 (Vinorelbine/cisplatin) 之比較；結果發現，採用吉非替尼組的 DFS (無疾病存活時間) 為 28 個月，而長春瑞濱/順鉑組的 DFS 僅為 18 個月，可見肺癌 EGFR-TKI 標靶藥物能顯著延長 10 個月的 DFS，驚豔全球肺癌專家。然而，鍾教授認為，雖然 ADJUVANT 研究提供了癌腫瘤完全切除 (R0) 與淋巴結轉移，以及有 EGFR 突變肺癌患者術後輔助治療的另一項策略，但目前患者的獲益還仰賴對入組臨床試驗人群的嚴格篩選，且總生存期 (OS) 的數據也仍未成熟，因此未來 EGFR-TKI 能否真的走向臨床實踐，還有待更多數據驗證。
最後，他強調，肺癌是異質性很強的癌種，其原發灶、轉移灶、甚至是血液裡的基因片段序列都有可能跟原發灶不同，因此必須透過腫瘤不斷進化的角度來理解早期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的術後輔助治療，找出更好的策略。而未來肺癌所有的輔助治療，將結合術前/術後的深度基因分析結果，加上血液動態監測，來選擇最合適的聯合療法，將可能是破解和優化早期 NSCLC 復發/轉移的關鍵。
肺癌標靶藥物 EGFR-TKI 的「三生三世」
台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所的楊志新教授則表示，隨著十多年來肺癌標靶藥物 EGFR-TKI 的進展，已從第一代的吉非替尼進展到第三代的奧希替尼，在今年 9 月的歐洲腫瘤學會 (ESMO) 上發表的 FLAURA 研究指出，與當前的一線標準治療相比，奧希替尼可顯著延長無進展生存期 (PFS) 至 18.9 個月，使疾病進展或死亡風險降低了 54%，且在合併中樞神經系統 (CNS) 轉移患者等所有亞組中均觀察到一致的優勢，可謂改變晚期 EGFR 陽性突變 NSCLC 患者的治療模式；還有，在今年的世界肺癌大會上， 公布 AURA 3 的三期研究報告，在具有 T790M 突變且使用過第一代 EGFR-TKI 藥物之患者，使用奧希替尼可讓超過 90% 的病患疾病控制達到一年以上，且在第一期和第二期臨床試驗皆有良好成果。從上述臨床研究成果，可看出 EGFR-TKI 藥物似乎有長足進步，但目前仍無法在第四期臨床治療有所突破。楊教授認為若輔助治療不能延長病患的 OS，其價值就很有限。然而，是否可透過預防和提早治療，讓患者不會進入第四期，將是未來肺癌治療的關鍵。
台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所 楊志新教授
針對 EGFR-TKI 藥物的耐藥性問題，他也指出奧希替尼可同時抑制 EGFR 敏感突變和 T790M 耐藥突變，但仍具有耐藥性的問題，且篩選病人相當困難，因此第四代的 EGFR-TKI 正在發展中。至於如何克服第三代藥物的耐藥性問題、是否使用合併治療、以及使用的時機 (轉移發生後再使用還是預先使用) 等，都是臨床治療上的重大課題。
此外，先前鍾教授報告過的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究，其 DFS 曲線呈現紡錘形 (如下圖)，楊教授表示：「我最擔心的是究竟有多少病人到了三年、五年以後可以成功治癒？如果標靶藥物與化療的 DFS 曲線最後的結果是呈現一條線 (即沒有差距)，那是否治療的價值是在於中間 (有較大差距) 這段時間？那在治療上，是否開刀後立刻治療、或用血液追蹤一段時間再治療、影像追蹤一段時間再治療等，見仁見智，我想這就是後續值得繼續深究的議題。」
撰文 / Jane Lee
ADJUVANT(CTONG1104) 研究成果
註 *：IPASS 是一項針對標靶藥物吉非替尼的泛亞洲隨機開放 Ⅲ 期臨床研究項目。該研究從亞洲多個國家和地區納入 1217 例 Ⅲ B / Ⅳ 期非小細胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受過化療，無吸菸史或曾輕度吸菸，WHO 體能狀態（PS）評分為 0~2，組織學檢查結果為肺癌。隨機抽樣後，609 例肺癌患者接受吉非替尼 250 mg/d 治療，608 例肺癌接受卡鉑+紫杉醇（CP方案）治療。
名詞解釋：
總生存期（Overall survival，OS）：從隨機化開始至（因任何原因）死亡的時間，被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點。
無病生存期（Disease-free survival，DFS）：從隨機化開始至疾病復發或（因任何原因）死亡之間的時間，最常用於根治性手術或放療後的輔助治療的研究。
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