心脏衰竭(Heart failure)是文明社会中常见的疾病,患者心脏的舒张与收缩功能失调,导致身体不适甚至是死亡,现代人的饮食与运动习惯更加深心脏衰竭的盛行率。尽管我们了解运动能改善心脏的功能,但困难点就在于有些患者的心脏功能已无法负荷正常的运动,造成心脏衰竭的恶性循环。好消息是,近期来自加拿渥太华大学(University of Ottawa)心脏研究所的团队发现一种名为心营养素 1(Cardiotrophin 1, CT1)的蛋白能修复心脏之功能。
健康与不健康的心肌肥厚差异
当心脏功能失调,导致血液循环不良时,会造成部分心肌细胞死亡。此时身体会以增厚心脏的方式来适应,但这种心脏增生并无助于改善心室功能,故称之为病理性心肌肥厚(Pathological cardiac hypertrophy)。反之,当人体运动或怀孕时,身体会透过不同于病理性心肌肥厚的机转,促使心肌增生来适应身体之需求,此种增生则称为生理性心肌肥厚(Physiologic cardiac hypertrophy),是一种健康的心脏增生。
CT1 以类似运动和怀孕的效果促进心脏功能
渥太华大学研究团队发表在《Cell Research》上的研究,指出 CT1 能以类似运动和怀孕的效果来改善心脏的功能,相较于典型的心脏肥大,CT1 诱导的心脏肌肉增生能恢复心脏的运作功能(增加血液运送能力)。研究员将外源性的人类 CT1(Human CT1, hCT1)注射到老鼠体内,观察到如同运动和怀孕促进的生理性心肌肥厚,仿佛hCT1 具有欺骗心脏的作用。
hCT1 诱导之心脏增生是健康且可逆的
特别的是,研究员发现 hCT1 促进的心脏增生是可逆的。当大鼠接受两周 hCT1 的处理后(6 µg/ kg/ h),相较于未给药的组别,其心脏有增生之现象。但当停止给予 hCT1 六周后,此种心脏增生的情况已不复见,心脏回复至与未给药组别之大鼠相同的基准,显示 hCT1 诱导之心脏增生是可逆的。
相反的,临床上一些特定的药物如 isoproterenol(ISO)与 phenylephrine(PE)在实验中造成的心脏增生在停止给予药物六周后,心脏大小不但不可逆,且会增高右心室与左心室之内径比例,属于病理性的心脏增生。更精确的说,心脏只有变大而已,并无益于心脏功能的提升。
延伸阅读:冠状动脉疾病的基因 探寻病因与治疗契机hCT1 增厚心脏之机制
实际上,hCT1 促进心脏增生的机制与传统药物如 PE 是截然不同的。两者虽都是透过细胞凋亡相关的分子机制(Caspase 3)来刺激心脏细胞增生,但 hCT1 所引发的 Caspase 3、Mef2 与 NF-κB 表现期相较于 PE 组别是较弱的。此外 hCT1 倾向于刺激 STAT3 路径(抗发炎),而 PE 则是属于 STAT1 路径(诱导细胞凋亡)。研究员统整以上资讯与进一步的实验后,推测 hCT1 能借由活化 CK2 来达到有限度的 Caspase 活化来促使有益身体的生理性心肌肥大发生,预防不受控制的病理性心肌肉增生出现。
更重要的是,hCT1 诱导心脏增生的同时,也会促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和其它血管新生因子(如angiopoietin-like 4)的分泌来适应变大的心脏。这意味着 hCT1 所促进的心脏增生是具功能性,而非像 PE 引起的病理性心肌肥大,空有变大的心脏却无法增加血流量来帮助血液循环。
肺动脉高压引起的右心室衰竭可被 hCT1 改善
为了了解 hCT1 的医疗潜力,研究员利用肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension)引起的右心脏衰竭老鼠模式来探讨 hCT1 是否具治疗潜能。相较于未给药的组别,在给予老鼠四周 hCT1 的试验后,改善了其心脏收缩能力与微血管的密度,初步证明 hCT1 能促进心脏的重塑(remodeling)来改善健康。
CT1 可望成为未来心脏衰竭新疗法
在此研究中,不管是心脏病(心脏左侧受损)或高血压(心脏右侧受损)引起的心脏衰竭老鼠都可借由注射 CT1 来修复心脏的功能,能增加心肌的增生与微血管的生成,提高心脏收缩的能力来输送血液。研究团队认为 CT1 能带来与运动锻炼的相近的益处,使心脏衰竭而无法负荷运动的患者受惠。此研究的通讯作者 Megeney 博士已申请CT1 的专利,但还需要更多的研究与时间来测试 CT1 能否用于临床治疗,期待未来 CT1 可望成为心脏衰竭患者的新疗法。
文 / Nate Hsu
参考文献:
1. Cardiotrophin 1 Stimulates Beneficial Myogenic and Vascular Remodeling of the Heart. Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87
2. “Exercise as a drug” treatment for heart failure. https://www.bhf.org.uk/news-from-the-bhf/news-archive/2017/august/exercise-drug
3. Human Cardiotrophin 1 Protein Improves Heart Function in Rats with PAH, Study Shows. https://pulmonaryhypertensionnews.com/2017/08/11/human-cardiotrophin-1-protein-improves-heart-function-in-rats-with-pah/
4. How to trick your heart into thinking you exercise. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-08/ohri-htt080117.php
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