精準醫療與液態生物檢體臨床應用火熱 – 台灣癌症聯合學術年會(TJCC)特別報導

自 2015 年時任總統歐巴馬在國情咨文演說提出「精準醫療倡議 (Precision Medicine Initiatives，PMI)」以來，全球掀起精準醫療的熱潮，尤其在癌症、腫瘤醫學領域的應用進展迅速蓬勃。2016 年 9 月，美國國家研究所主導進行「癌症登月計劃」與台灣、加拿大、中國、德國、瑞士、日本、南韓等七國合作，大規模蒐集檢體進行癌症臨床研究，更奠定了癌症治療走向精準醫療的基礎。今年五月初，第 22 屆台灣癌症聯合學術年會 (TJCC) 以「精準醫療的創新與進展 (Innovation & Advances in Precision Medicine)」為主題，匯集產、學、研、醫近千位專家齊聚國防醫學院，在台灣大學校長楊泮池教授與臺北醫學大學校長閻雲教授的引言中揭開序幕。

癌症精準醫療時代來臨基因檢測扮演要角

癌症是一群源自基因的疾病，基因檢測在臨床的診斷 (Diagnosis) 、治療 (Therapeutics)、預後 (Prognosis)和疾病監控 (Disease monitor) 等四大面向都扮演著關鍵角色。

針對今年大會，年會主席、也是中華民國婦癌醫學會理事長的劉文雄表示，去年的主題也是精準醫療，但今年可望透過更多專業人士參與，互相激盪其創新理念與最新研究成果，找出更有效的個人化治療方案，造福更多癌症病患。

Roche-Foundation Medicine 的醫療主管 James Creeden 博士

會議中來自 Roche-Foundation Medicine 的醫療主管 James Creeden 博士 (MD PhD) 表示，目前基因檢測的應用已經成熟，腫瘤組織可透過基因定序建立完整基因體分析 (Comprehensive Genomic Profiling) ，再經由數據資料庫的比對出可行的見解。例如：Foundation One 透過獨特的 Hybrid Capture 技術將腫瘤基因體完整捕獲可精準分析 315 個癌症基因的改變。包括： 1.單點突變 (Base Substitutions) 、2. 插入/重複序列(Insertion/Deletion)、3.拷貝數變化 (Copy number alteration)和 4.基因融合/重排 (Gene Fusion/Rearrangement) 等四大面向，相較於一般 PCR 基因熱點檢測，可增加目標基因變異的偵測率。但是，James Creeden 博士提醒，醫師在參考基因檢測分析結果給出臨床治療方針之前，尤其是藥品仿單標示外使用 (Off-Label Use)，最好要求檢測單位提供驗證數據 (Validated Data) 作為評估的依據，對於患者權益比較有保障。

液態生物檢體 (Liquid Biopsy) 成腫瘤醫學新顯學

近年興起的液態生物檢體 (Liquid biopsies) 臨床檢測與研究，由於僅需經由體液採樣(例如：血液、唾液或尿液)進行分析，具有低侵入性的優點，也為癌症甚至其他重大疾病的早期偵測診斷開啟了新的契機。一般而言，Liquid Biopsies 可大致分為三個範疇：

Circulating Cell Free DNA(cfDNA)/ Circulating Tumor DNA(ctDNA)
Circulating Tumor Cells(CTCs)
Circulating Exosomes 或 Extracellular Vesicles (EVs)

液態檢體 (Liquid biopsies) 的發展以 Circulating Tumor Cells (CTCs) 檢測最早，從 1990 年代就開始有偵測Circulating Tumor Cells (CTCs) 的純化技術，但自從 2007 – 2008 年間次世代基因定序 (NGS) 問世以後，讓cfDNA/ctDNA 的臨床應用進展開始突飛猛進。

合度精密(CellMax Life) 首席科學官 Rui Mei 博士

液態檢體知名公司合度精密 (CellMax Life) 首席科學官 Rui Mei 博士於演講中表示，CellMax 液態切片透過非侵入性、常態的抽血，可從循環腫瘤 DNA (ctDNA) 中分析出根據 NCCN Guideline 之 73 組基因，來判斷評估臨床上可治療的基因變異。此檢測使用 CellMax Life 專利的 SMSEQ 平台：此平台在捕捉、放大及分離 ctDNA 上均經過優化，且其特殊之 Silico Gene Panel 上可針對癌症相關偵測點做更深入的定序和探測，平均最高定序深度可達 20000X。相較於一般檢測平台 ctDNA 的比例須達 0.5% 才能檢測、且針對治療性基因之偵測有高達 25% 的遺漏機率，OncoLBx 不僅在偵測 ctDNA 的極限比例可降至 0.1% (相對靈敏度較高)，專一性也高達 99.999%，搭配臨床比對 (annotation) 資料庫，合度精密在台灣已有 500 多例癌症患者的臨床數據統計，約有 78% 的受檢者體內可以測得 ctDNA 變異，具不錯的臨床應用價值。Rui Mei 博士也強調，利用 SMSEQ 的平台，相較於其他平台，可大幅提升對基因片段缺失/重複 (Deletion/Insertion) 或基因融合/重排 (Gene Fusion/Rearrangement) 的靈敏度。

台灣癌症全人關懷基金會董事長謝瑞坤醫師

台灣癌症全人關懷基金會董事長謝瑞坤醫師則提到，因為 ctDNA 的半衰期短 (<2小時)，血液內偵測到的 ctDNA 含量/基因突變能夠代表體內腫瘤的即時狀況，且根據研究在 14 種侵襲性高的腫瘤型態中有 80% 可偵測到 ctDNA 的存在。就臨床經驗而言，ctDNA 的參考價值甚至高過侵入性的腫瘤組織切片，因為組織切片的分析結果僅能代表當時的腫瘤狀態，但 ctDNA 卻能即時動態監測腫瘤行為 (Tumor Behavior)，解決了腫瘤異質性 (Heterogeneity)造成傳統腫瘤組織切片經常結果不一致造成誤判的困擾。因此，謝醫師相當推崇術後 / 治療後採用 Liquid Biopsy 方法 (ex:ctDNA) 來監控腫瘤治療效果與復發情形，給予精準的醫療決策。

台灣大學俞松良教授說明，目前 cfDNA/ctDNA 在臨床主要的應用有二：(一)疾病的偵測辨識 (二)治療後復發的監控/二線治療 (second line treatment) 評估。最好的例子就是非小細胞肺癌患者使用標靶藥物可能遇到「抗藥性」，接受 EGFR T790M 突變的 ctDNA 檢測若呈現陽性，就可考慮改用第三代 EGFR-TKI 藥物治療，目前已被美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network ;NCCN) 列入臨床指引。

行動基因 (ACT Genomics) 的陳淑貞博士則分享數年來的臨床經驗，在使用 NGS-based 定序深度 1000X 的前提下，涵蓋 409 個與癌症相關的基因，近乎有八成的受檢者能夠檢出可有藥物治療的基因變異，對於臨床治療提供了更多的可能性。ctDNA 的優點可用於術後腫瘤殘量評估、監控腫瘤復發、評估藥物治療效果、追蹤偵測腫瘤抗藥性基因突變的發生，甚至未來可能應用於腫瘤的早期偵測。

精準腫瘤學 (Precision Oncology) 科技導向多元發展

美國 UCSF 的 John K.Chan 教授

來自美國 UCSF 的 John K.Chan 教授提出癌症治療走向精準化與個人化主要拜因於兩大因醫素：(一)基因體導向的介入治療 (二)精準治療方法進展(標靶用藥、放射治療、外科手術)。標靶藥物的開發最主要依循三大方向：基因體不穩定性與突變、免疫功能失效、血管新生。以最近熱門的 BRCA 突變為例，BRCA1/BRCA2 基因突變而致的遺傳性乳癌與卵巢癌，會特別倚賴 Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 酵素來修補受損的基因，若使用 PARP 抑制劑來破壞此一酵素的作用，使癌細胞無法修補化療造成的基因破壞，而使癌細胞更易受到藥物的毒殺走向凋亡，目前美國食品藥物管理局 (FDA) 已經核准數種 PARP 抑制劑新藥上市，尤其對於被檢測出 BRCA 突變的患者治療效率尤佳。另外，針對免疫調節點 PD-1 和 PDL-1 的單株抗體也是近來相當受到矚目的標靶治療新藥。總結來說，基因定序 / 檢測的進展得以讓臨床治療找到一些腫瘤生物標記 (Tumor Biomarkers) 、篩選對患者最有效率的藥物、適切的治療時機、有效 / 有害藥物劑量，進而實現「個人化精準腫瘤學 (Personalized Precision Oncology)」。

另一方面，先進放射醫療技術也扮演關鍵的角色，例如：質子治療 (Proton Therapy) 能精準定位腫瘤位置(精確度可達 0.01 毫米)，集中能量對於腫瘤進行治療而減少對於正常組織的影響。

高精密度的機器人手術 (Robotic Surgery) 搭配具腫瘤組織專一性的螢光染色顯影技術，則能夠讓外科醫師在進行手術時以最小的傷口精準地將帶有螢光的腫瘤組織完整切除乾淨，降低術後復發風險，大幅提升手術治療效率。

綜觀本屆的台灣癌症聯合學術年會，可歸納出未來癌症醫療領域的三大趨勢：

科技導向的精準醫療。日益發達的精密工業、基因定序分析技術與人工智慧，將可輔助提升醫療人員在醫療決策、手術、藥物治療、疾病防治等各方面的效率和精準度，大幅節約醫療資源浪費，提升大眾醫療品質。
液態生物檢體 (Liquid Biopsy)。主要可應用於腫瘤術後監測、藥物/手術後療效評估和癌症極早期偵測，侵入性低、取得容易的體液分析將逐步取代傳統穿刺組織採樣，成為精準醫療服務鏈當中非常重要的一環。
免疫標的導向的新藥開發與治療。腫瘤細胞必須逃脫免疫機制的監控才能順利形成腫瘤，因此透過以免疫節點 (例如：PD-1、PDL-1、CTLA4) 或腫瘤細胞表面抗原(醣基)為調控機轉的標靶治療藥物甚至免疫細胞輔助治療將會持續有新的進展。

有鑑於液態生物檢體 (Liquid Biopsy) 的基礎研究與臨床應用發展日益蓬勃，今年「第二屆 Exosomes and Liquid Biopsies 亞洲國際研討會」將於六月份在台灣舉辦，屆時將匯集數百位來自歐洲、美國及亞洲的學者及專業人士齊聚一堂，共同研討液態生物檢體 (Liquid Biopsy) 令人振奮的最新進展，敬邀各位讀者一同前來共赴這場知識的盛宴！