2019抗體藥物研討會聚焦CAR-T、ADC 和免疫腫瘤學

由台灣抗體協會主辦的年度會議：「新世代免疫療法：從發現到開發（New Generation Immunotherapy: from Discovery to Development!）」將抗體發展區分為：CAR-T、抗體藥物複合體（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）以及癌症免疫療法（immuno-oncology）等三大主題，邀請國內外學研專家、產業先進與會，分享抗體藥物最新發展。

CAR-T 專題

多形性神經膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）為極其惡性的腦瘤，臨床上的治療選擇有限，主要仍以手術切除為基本治療手段。面對如此艱難的疾病，免疫療法不免成為眾所期待的焦點。美國麻省總醫院 (Massachusetts General Hospital) 及哈佛醫學院（Harvard Medical School）Bryan D. Choi 博士分享使用免疫療法治療 GBM 的手段，從他的研究當中，提供了可突破現有限制的策略，化不可行為可行。Choi 博士表示，從1989年起，CAR-T 異軍突起成為現今最備受關注的中腫瘤治療策略，與 CAR-T 相關的試驗在 2016 年便超過 100 件，是前一年的 2.5 倍之多，往後更是逐年增長，包含 Juno、Novartis、Kite 等醫藥大廠紛紛投入。然而 CAR-T 療法應用在腦瘤等固體腫瘤上仍有許多待突破之處。接著，他指出腫瘤具有異質性，多重抗原（multiple antigen）的概念讓他嘗試靶定不只一種目標抗原，企圖將靶定效率提高至九成以上，且透過 CARs 分泌細胞激素（secreting cytokines）改變腫瘤微環境（tumor microenvironment），打破腫瘤的舒適圈並提升免疫治療成效。

美國麻省總醫院及哈佛醫學院 Bryan D. Choi 博士

台大醫院張裕享醫師以 CAR-T 療法的起源開始，講解 CAR-T 的開發過程及治療 B 細胞惡性腫瘤（B-cell malignancies）的最新進展。張醫師表示，CAR-T 療法的發展與生物標記物（biomarker）是密不可分的，改變 signaling domain 就能改變 CAR-T相當多的特性。此外他亦提到可用雙重靶定（dual targeting）的方式來克服 CAR-T 療法常見的免疫逃離（immune escape）現象。而選定 CD19 作為治療 B 細胞惡性腫瘤的潛力靶點，在第一天與第十天檢測體內 CAR-T的表現量及臨床反應，可發現此 CAR-T 療法展現相當好的成效，比起舊的療法有更高的整體存活率（overall survival），未來將能用 in vivo 製作 CAR-T 細胞的方式取代 in vitro 的做法。

台大醫院張裕享醫師

中國醫藥大學細胞治療中心的邱紹智博士以「免疫治療中的多發性腫瘤靶向 CAR（Multiple Carcinoma Targetable CAR for immune cell therapy）」為題，分享其團隊的研究成果。免疫療法的成效因人而異，其中一個原因來自腫瘤細胞的免疫浸潤性（immune infiltrates）。化學治療藥物會增加腫瘤細胞表現 HLA-G 的表現量，從研究成果中，亦可發現搭配低劑量的化療藥物，可以增加 ɑ-HLA-G CAR NK 細胞以及 ɑ-HLA-G CAR Ｔ細胞的細胞毒性。且搭配化療與 CAR NK 細胞免疫療法在小鼠實驗中可顯著延長存活期。此外不論是 ɑ-HLA-G CAR NK 細胞或 ɑ-HLA-G CAR Ｔ細胞，在三陰性乳癌 (triple-negative breast cancer)、膠質瘤 (glioma)、胰臟癌（pancreatic cancer）、卵巢癌（ovarian cancer）的治療上皆表現出專一的腫瘤細胞毒殺能力。邱紹智博士的研究成功將低免疫浸潤性的 cold tumor 轉變成為高免疫浸潤性的 hot tumor，提高腫瘤對於免疫療法的反應，成功突破免疫治療應用困境。

中國醫藥大學細胞治療中心邱紹智博士

延伸閱讀：美國血液學年會（ASH18）焦點：最新雙特異性單株抗體和 CAR-T 臨床數據

抗體藥物複合體 (ADC) 專題

ADC 於近十年在市場崛起，在各大藥廠研發項目可見一斑，其利用抗體對癌細胞的專一性，使化學藥物能更精準有效地殺死癌細胞，然而，目前已成熟上市之抗體藥物屈指可數、多數仍處於開發試驗階段。ADC 結構可分為三個部分，分別是抗體、結合子（Linker）、藥物毒性（cytotoxic agent），抗體能與細胞抗原結合，結合子則連接毒性分子。藥物分子結構設計直接影響藥物作用效率，該領域專家齊聚一堂，分享現階段藥物發展。

中央研究院基因體研究中心楊安綏博士認為，成功的 ADC 候選藥物發展仰賴於五大因素，包括簡易製備與豐富產量、藥物與標靶抗原具高度專一性、細胞抗原表位 (epitope) 對藥物的結合力、藥物結合抗原表位的作用力、ADC-抗原複合體之接受器媒介胞吞毒殺效果等。楊博士研究團隊利用電腦資訊科學完成抗體藥物設計，產出大量抗體基因組合的可能，該人工合成 Antibody DNA Library 能提供高度專一性及高親和性的抗體藥物基因，針對不同癌別基因對症下藥，例如，在乳癌 HER2+ 動物模型上，發現 Anti-HER2-ECD 抗體表現於高濃度的 igG ，反應其良好的作用效率。另外，anti-MSLN (mesothelin) 研究方面，已有 M9, CHS5,7,8, HHJ12 等具更佳生理化學特性的候選藥物進入動物試驗。

中央研究院基因體研究中心楊安綏博士

在嶄新的醣抗原 Globo H 標靶抗體藥物複合物 OBI-999 研究中，浩鼎生技研發長賴明添博士於本次會議發表其在不同癌別的專一性及效率。Glycosphingolipids (GSLs) 對於細胞訊息傳遞、細胞附著、血管增生扮演重要角色，Globo-H 多表現在癌細胞的細胞膜上，衍伸於先前 OBI-888、OBI-999 對 Globo-H 具高度專一性，其獨特linker 能夠穩定藥物抗體連結比例（Drug-to Antibody Ratio, DAR），在胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌等癌別在動物模型中皆有顯著效果。OBI-999 今年九月獲美國 FDA 核可進入第 1/2 期人體臨床試驗。

浩鼎生技研發長賴明添博士

財團法人生物技術開發中心 (DCB) 莊士賢博士表示，ADC 有藥物異質性的問題，無法有效均一地接合小分子藥物至固定結合位置，使得其藥物穩定度無法提升。然而，多醣接合技術（Glycan Conjugation）具有接合率良好及能夠同時負載二種毒性、同源性 ADC 等優點，能解決上述問題。因此，具有多醣接合技術的三甘露醣抗體藥物複合體（Tri-mannosyl ADC）與此醣基結合成為專一接合藥物之位置，形成均質 ADC，品質更專一及穩定。該平操作容易，可於水相、室溫中反應，使得產率高達 60%、有效負載轉換率 (payload conversion rate) 更超過 90%。另外，該平台藥物連接法具有多樣性，DAR 可為同質性的 2 或 4，當 DAR 是 4 時連接藥物可為單種(4A)或兩種(2A+2B)，因此有控制藥物毒性及減少抗藥性的優點。藥物連接反應在水相，室溫，容易操作，轉換率高。最後，莊博士更提到 Tri-mannosyl ADC 已應用於多種新穎或學名抗體的開發。

財團法人生物技術開發中心（DCB）莊士賢博士

延伸閱讀：顯露光芒！雙特異性抗體市場與臨床現況

癌症免疫療法（immuno-oncology）專題

根據成大醫院數據顯示，胰臟癌 1 年存活率約 43.25%，5 年存活率約為 14.19%。國立成功大學醫學院沈延盛院長表示，目前胰臟癌第一線標準治療以 gemcitabine 基礎之療法為主。第二線有 onivyde 合併 5-FU 等療法。然而，仍臨床用藥和正在臨床試驗的藥物療效仍受限於腫瘤微環境，包含胰臟星狀細胞（pancreatic stellate cells, PSC）、纖維母細胞（fibroblasts）或肌纖維母細胞、血管組織、間質幹細胞（mesenchymal stem cell）及大量細胞外基質（ECM）等基質細胞。例如，PAI-1 活化 PSC或 IL-8 活化 ECM，使得胰臟癌細胞惡化。因此，如何阻斷癌細胞和細胞基質之間訊息傳遞為未來藥物開發的重點。

國立成功大學醫學院沈延盛院長

臺北榮民總醫院腫瘤醫學部藍耿立醫師提到，與化療、免疫檢查點抑制劑、基因體標靶治療相比，免疫檢查點抑制劑合併基因體標靶治療顯著提升病人的整體存活期。溶瘤病毒（oncolytic virus）促進腫瘤內 T 細胞的浸潤和改善抗 PD-1 療法。透過脂質奈米藥物增強 T 細胞和巨噬細胞的抗腫瘤免疫反應。接著，他也提到放射治療能影響腫瘤微環境，如提升自然殺手細胞的活性、增加 CD8+ T 細胞浸潤、提升樹突細胞的抗原呈現、細胞激素增加等。另外，DNA 核酸外切酶 Trex1 調控放射治療誘導腫瘤免疫原性。DNA 疫苗各自合併 CTAL-4 抗體、PD-1 抗體、PD-L1 抗體，延遲腫瘤的生長，並且增強特異性抗腫瘤免疫細胞的浸潤，抑制腎臟癌細胞的生長。

臺北榮民總醫院腫瘤醫學部藍耿立醫師

林口長庚醫院癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室洪舜郁主任提到，新生抗原（neoantigen）在正常組織中不表現，僅在腫瘤細胞中表現，主要是由體細胞非同義突變（nonsynonymous mutation）所產生，例如 KRAS G12V、G12D、G12A、TP53，具免疫原性高過於腫瘤相關抗原（TAA）。新生抗原與抗原呈現細胞的 MHC 分子結合，呈現在細胞膜，與免疫逃避有關。因此，透過腫瘤疫苗標靶癌症病人體內特異性表現的新生抗原，然後個人化活化免疫系統。另外，研究指出，相較於 CAR-T 和免疫腫瘤抗體，T 細胞標靶新生抗原療法有更廣泛的標靶、更高的腫瘤特異性、較低的免疫相關副作用（IRAE）。然而，台灣於去年通過《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》（簡稱特管辦法），開放自體免疫細胞治療，將有助於T 細胞標靶新生抗原療法的開發。

林口長庚醫院癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室洪舜郁主任

新加坡免疫學網路（SIgN）及科技研究局（A*STAR） Cheng-I Wang 博士提到，IL-2 能誘導 CD8 T 細胞和自然殺手細胞的複製以及促進其抗腫瘤反應，然而 IL-2 療法會嚴重傷害肺臟、肝臟和腎臟，也會促進調節性 T 細胞增生，壓抑其他免疫細胞並限制其免疫反應。因此，透過 Wang 博士透過一種標靶 IL-2 的雙特異性抗體 Megakine，標靶 IL-2 受體，來降低內皮細胞和調節性 T 細胞活化，誘導 CD8 T 細胞和自然殺手細胞，且副作用低。另外，與Megakine或免疫檢查點抑制劑單一療法相比，二者合併療法顯著提升乳癌、膀胱癌、卵巢癌、腎臟癌等癌症治療的反應率。另外，CAR-T 合併免疫檢查點抑制劑及 Megakine 也顯著降低腫瘤大小。