中国抗肿瘤新药临床试验与审查现况及发展
全球药物监管机关透过新药临床试验 (investigational new drug, IND) 和查验登记(new drug application, NDA) 制度来为新药品质、安全与疗效严格地把关。然而,中国 IND 和 NDA 审查时间过长,却是该国的抗肿瘤新药创新的绊脚石。对此,国务院也提出几项改革来加速 IND 和 NDA 审查,让病人能更早接受治疗。
临床试验 60 日默示许可 加速 IND 审查
2017 年以前,中国 IND 审查时间约为 10-16 个月,非常不利于新药开发。随着 2018 年 7 月,国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》,就药物临床试验审查作出调整,自申请 IND 受理并缴费之日起60日内,申请人未收到药品审评中心否定或质疑意见,就能依照所提交的计画进行药物临床试验。2019 年的 IND 审查时间约为 50 天。
这也促使注册申请数逐年增多,其中抗肿瘤药物约占四成多,2016 年全年有 210 件,2018 年全年有 313 件,截至 2019 年 8 月底已有 311 件。其中,小分子标靶药物研究较为平均,如多靶点酪胺酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinase inhibitor, TKI)、CDK4/6、三代 EGFR-TKI、ALK、FGFR、PAPR 等。大分子生物制剂以 PD-1/PD-L1 等单株抗体最多,双特异性抗体、抗体药物复合体 (Antibody-drug conjugates, ADC) 则显著增加。
审查时间大幅缩短 NDA申请逐年增加
因此,中国国务院于 2015 年8月发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后,简化药品审查程序,致力于缩短药物查验时间,2016 年 NDA 平均审查时间为 21.6 个月,到 2017 年起缩短为 8 个月左右。2017 年 10 月,国务院又发表《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,加快临床急需药品审评审批。
中国 NDA 注册申请数也逐年增多,其中抗肿瘤药物约三成,2018 年全年有 56 件,截至今年 8 月 (2019 年) 已有 50 件,若无意外,应该到今年底会大幅超过去年。今年申请的抗肿瘤 NDA 适应症前三名分别为非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳癌、非何杰金氏淋巴癌 (Hodgkin’s Lymphema)。截至 2019 年 8 月底,今年已核准 15 种新药,其中 8 个是小分子药物,如甲磺酸奥希替尼片 (osimertinib, AZD9291) 一线治疗晚期 NSCLC、阿帕鲁胺(apalutamide) 治疗前列腺癌等。
挑战与展望
“中国在新药开发上仍有许多挑战,例如基础研究、转化能力、多学科知识的整合与合作都显著不足,深入分析数据的研究能力、科学工具的应用能力仍需加强和提升,以临床为目标的差异化研发还需扩展,以及太过急功近利导致太多不确定性”,中国国家新药审评中心 (CDE) 化药临床一部杨志敏部长说道。
CSCO 时任理事长李进教授也提及,若能完善并且改进监管政策,学会支持和加强临床试验掌控,以病人需求为主要考量,结合 AI,引进专业人才,建立孤儿药的奖励方法,建立大数据平台,以及完善的专利保护,以突破现今抗肿瘤药物创新的困境。
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癌症免疫医疗时代来临,了解个人的遗传学背景、肿瘤微环境、找寻特定的生物标记,都能帮助医师追踪个人病程进展,进而给予适当药物治疗。
从遗传学视角来找寻免疫疗法优势人群
研究指出,9p 染色体拷贝数 (copy number variation, CNV) 增加会诱导负向免疫相关基因表现。肿瘤也会分泌含有miRNA (microRNA) 的胞外体 (exosomes),然后在释放它来抑制树突细胞分化、效应 T 细胞、自然杀手细胞抗肿瘤功能、M1 巨噬细胞分化。长链非编码 RNA (long non-coding RNA, lncRNA) 会调控发炎反应、巨噬细胞、辅助性T细胞17。DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、BET 抑制剂、EZH2 抑制剂、HDM 抑制剂等表观遗传药物能活化免疫反应,分泌大量干扰素,直接提升 CTLA-4/PD-1 抗体免疫治疗的效果。错配修复功能缺陷 (mismatch repair deficiency, MMR-d) / 微卫星不稳定性 (microsatellite instability, MSI) 表现高的肿瘤有较佳的 PD-1 免疫疗法反应。CCL5、CD27、CXCL6、STAT1 等发炎基因表现与免疫治疗正相关。
此外,BACA1/2 突变可以增加肿瘤特异新抗原而提升免疫治疗疗效。HLA 等位基因杂合与突变负荷均高也有不错的疗效。标靶免疫逃避分子 CD73 能够明显提高CTLA-4以及PD-1抑制剂的抗肿瘤作用。EGFR、HER2、ALK 等驱动基因病人的免疫治疗疗效低。
肿瘤分泌微粒 影响肿瘤免疫环境
肿瘤细胞不仅会分泌胞外体,还会分泌微粒 (mircroparticles, MP)。前者为胞内膜包复核酸、蛋白、糖类、脂质等形成,大小为 30-100 nm;后者为细胞质膜包覆粒子而成,大小为 100nm-1000nm。
研究指出,MP 可以作为溶瘤病毒 (Oncolytic Virus) 的载体,让溶瘤病毒感染癌细胞进而杀死它。MP 能将 M2 肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophage, TAM) 逆转为 M1 巨噬细胞,以及解决干细胞肿瘤抗药性,活化免疫攻击力。MP 也能成为柔软的肿瘤囊泡,更好的标靶性。不仅如此,MP 也是理想的抗肿瘤疫苗。
肿瘤血管正常化 提升免疫疗效
异常的肿瘤微环境,如缺氧、免疫抑制、酸性、高组织间质液压都会抑制免疫疗法的疗效。其中,异常的肿瘤血管会造就一个缺氧的肿瘤微环境,然后诱导肿瘤分泌一些逃避免疫攻击的 PD-1、PD-L1 和 CTAL-4,导致免疫抑制。然而,结合正常剂量的抗血管新生治疗反而会生成异常的肿瘤血管。因此,透过低剂量的抗血管新生治疗,提高血液灌注功能,使肿瘤血管正常化,进而提升免疫疗效。
此外,PD-1 抑制剂和 CTAL-4 抑制剂透过活化 CD8+ T 细胞,然后分泌 IFN-γ,再诱导肿瘤血管正常化。简言之,免疫检查点抑制剂能透过重新塑造肿瘤微环境来活化免疫细胞并清除癌细胞。
总结
2018 年中,中国政府大幅缩短药物临床试验和新药审查时程,进而促进该国的新药开发,期盼能追上并超越欧美各国。台湾也应以此为借镜,修改相关法规制度,加速国内药物审查,鼓励更多生医厂商投入新药开发,提升国际竞争力。另外,免疫疗法和肿瘤微环也是本次 CSCO 的亮点,透过免疫疗法优势人群的遗传学背景、肿瘤分泌微粒与肿瘤微环境的关联性以及肿瘤血管正常化提升免疫疗效等主题,以突破现今免疫疗法反应率偏低的困境。
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