历史上首次 AACR 虚拟线上大会，开幕会议精华集结
鉴于目前席卷全球的 COVID-19 疫情，本月初，美国癌症研究学会 (American Association for Cancer Research, AACR) 宣布，他们有史以来第一次将 2020 年的年度大会改为线上虚拟会议，并分为 I 和 II 两部份。虚拟会议的第一部分是免费的，于 2020 年 4 月 27 日和 28 日举行，基因线上全球团队为广大的读者们提供第一手即时报导，以下是今年 AACR 年会第一天开幕会议中的重要集结，聚焦于 4 项组合疗法方法的研究结果。
1. AstraZeneca 的 Imfinzi、Lynparza 联合治疗的疗效结果显示可改善 HER2 阴性乳腺癌患者
临床二期试验 I-SPY2，目的在确认新辅助治疗药物与新型药物的组合，在用于治疗不同类型的乳腺癌的疗效，并藉以发展精准化医学的治疗方案。该临床试验的数据显示，与单纯化疗相比，将免疫检查点抑制剂 Imfinzi (durvalumab) 和 PARP 抑制剂 Lynparza (olaparib) 与临床标准用药的新辅助化疗药紫杉醇（三种统称为 DOP）的联合治疗方式，可显著达到高危险群、HER2 阴性的 II/III 期乳腺癌病程的女性患者的病理完全缓解率（pathologic complete response rate, PCR），这项临床试验结果由耶鲁大学医学教授暨乳腺癌研究主任 Lajos Pusztai 发表在第一天的开幕线上会议。
Imfinzi 之前已被 FDA 批准用于治疗膀胱癌和肺癌，且正在进行的早期试验的探索性分析结果显示，其作为转移性乳腺癌的单一用药治疗结果有显著的疗效，若联合免疫治疗和分子标靶治疗转移性乳腺癌，其产生的协同治疗效果有明显一致的趋势。此试验设计是以 anti-PD-L1 抗体与 PARP 抑制剂联合使用， PARP 的抑制作用会破坏癌细胞的 DNA 修复途径，导致突变增加。高肿瘤新生抗原负荷 (Tumor Neoantigen Burden, TNB) 会进一步活化 STING 路径，可促进免疫反应。此外，已知 PARP 抑制剂可增加乳腺癌中 PD-L1 的表达，结合这两类抑制剂的早期试验显示了具有潜力的数据结果。
DOP 治疗组中的所有 73 名患者每四周均给予三剂各 1500 mg 的 durvalumab、 每天两次各100mg 的 olaparib，持续给药 1至 11 周；及每周一次给予紫杉醇 80 mg / m2，持续给药 12 周。然后进行四个周期的阿霉素/环磷酰胺 ( doxorubicin/cyclophosphamide, AC ) 治疗；与单独化疗相比，接受 DOP 治疗方案的患者在三个生物标志物分组中表现出显著的病理完全缓解（ PCR ）改善，数据分别为 HER2 阴性 (22% vs. 37%)、HER2 阴性/ER 阳性 ( 14% vs. 28%) 和三阴性乳腺癌 (27% vs. 47 %) ；此外，并没有显示未预期严药品不良反应，其出现的药物不良反应与已知的副作用一致。
2. 罗氏药厂的 Tecentriq 与 BRAFi 和 MEKi 联合治疗 BRAF V600 阳性晚期黑色素瘤的正面临床数据结果
BRAF 抑制剂（BRAFi）是常用的晚期黑色素瘤的治疗药物，其作用的目标标靶为 BRAF 基因突变的细胞，包括常见的 V600E 突变。 Zelboraf (vemurafenib)，是第一个批准用于该适应症的 BRAFi。联合使用 BRAFi 和 MEK 抑制剂（MEKi）治疗，可提高 BRAF V600 阳性晚期黑色素瘤患者的总体反应率 (overall response rates, ORR) ，但由于肿瘤获得耐药性 (acquired resistance) 的因素，只有出现短暂的效果。相较之下，虽然免疫检查点抑制剂疗法表现出较低的总体反应率，但疗效较长久；此外，临床前数据表示，BRAFi 和 MEKi 的联合治疗方式，可使 T 细胞进入肿瘤内、减少抑制细胞，并增加黑色素瘤抗原的表现量。因此，免疫检查点抑制剂与 BRAFi 和 MEKi 联合应用于治疗晚期黑色素瘤的治疗方式引起了广泛关注。
2019 年 12 月，Roche 药厂宣布开始进行 IMspire150 的临床试验，该试验评估了 Tecentriq (atezolizumab) 联合 Cotellic (MEKi) 和 Zelboraf (BRAFi) 的治疗方案，对于在未经治疗、BRAF V600 突变的晚期黑色素瘤患者的无恶化生存期 (Progression Free Survival, PFS) 达到了主要试验指标。在开幕会议上，该研究的主要研究主持人，同时也是墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的黑色素瘤和皮肤癌治疗计划的 Grant McArthur 教授阐述了此临床试验的结果。
临床数据显示，与安慰剂加 Cotellic 和 Zelboraf 的试验组别相比，Tecentriq 组合治疗的试验组别有较长的持续性反应率 (durable response rate,DRR)，并降低了疾病恶化或死亡的风险，显著改善了 PFS 分别为 15.1个月和 10.6 个月；值得注意的现象是，在随机分配追踪研究的六个月后结果显示，两组的 PFS 没有显著差异；然而，在到达 12 个月之时，药物组 54 % 的患者无进展，安慰剂组 45.1 % 的患者无进展，这些差异一直维持到 18 个月及其之后，虽然两个组别的客观反应率 (objective response rates) 相似，但 Tecentriq 试验组延长了反应持续时间的中位数，分别为 21 个月 vs. 12.6 个月。此外，联合用药的治疗方案具有良好的药物耐受性，且其安全性观察结果与已知情况基本一致。
延伸阅读：Libtayo 治疗 NSCLC 三期试验 OS 表现佳！可望冲击 Keytruda、Tecentriq 免疫治疗市场？撰文/Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
References
1. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10593
2. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10594
3. https://geneonline.news/en/2020/04/27/aacr-2020-conference-opening-clinical-plenary-highlights/
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