實體腫瘤約佔成人癌症 90%，它可能發生於許多人體器官，包含乳房、肺部、前列腺、膀胱及腎臟等等。正常情況下，細胞 DNA 複製失誤時有自動修復的修補機制，也就是 DNA 錯配修復（DNA Mismatch Repair, MMR），當這項機制異常使得體內錯誤的 DNA 不斷累積，便可能導致癌症；這種現象稱為錯配修復功能缺陷（dMMR）。
MMR 是維持遺傳物質穩定的重要功能，它能夠確保 DNA 複製或重組時含氮鹼基正確配對。若 dMMR 會使得基因組受到影響，並且基因的突變頻率增加，突變特別會出現在 DNA 簡單重複片段的微衛星不穩定（microsatellite instability, MSI） 部位。
高度微衛星不穩定性（High Microsatellite Instability, MSI-H）是一種誘導基因累積突變的高突變表現型（hypermutable phenotype），MSI-H 會導致細胞在生長、複製與凋亡的過程中，不斷累積助長腫瘤增生的致癌突變基因。在許多癌症類型中，子宮內膜癌（endometrial carcinoma, EC）及結直腸癌（colorectal carcinoma, CRC）患者帶有相當高比率的 MSI-H 生物標記。
免疫檢查則是正常生物體的保護機制，當 T 細胞辨識到腫瘤細胞上的特殊蛋白，T 細胞會跟腫瘤細胞結合並啟動細胞毒殺作用，T 細胞表面負責辨識的構造稱為免疫檢查蛋白。免疫檢查抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）則是一套調節的功能，避免 T 細胞引起過激烈的自體免疫反應。ICI 是當今癌症治療的重要突破，不僅得以干擾腫瘤細胞的訊息傳遞，也透過免疫作用消除癌細胞。
歐洲腫瘤內科學會（ESMO）為歐洲年度最盛大的臨床腫瘤學術會議。2021 ESMO 「癌症免疫療法的生物標記」（Biomarkers for cancer immunotherapy）論壇中，多位專家學者深入討論免疫療法能如何改善 dMMR/MSI-H 癌症治療。該論壇由來自巴黎第六大學（University Pierre et Marie Curie）Thierry Andre’ 教授主持，與會專家包含加拿大英屬哥倫比亞大學（University of British Columbia） Anna Tinker 教授，以及德國 Targos Molecular Pathology GmbH 的 Josef Ruschoff 教授。
ESMO 2021 最新趨勢：高風險轉移性癌症的免疫療法（基因線上國際版）ICI 治療的癌症生物標記
PD-L1 是一種免疫抑制分子，它會被腫瘤細胞吸收並促進腫瘤生長。腫瘤突變負荷量（Tumor Mutational Burde, TMB）則是腫瘤細胞外顯子中，所有體細胞非同義突變的總和。PD-L1 、 TMB-H，以及 dMMR/MSI-H 都是許多癌症的重要生物標記。
dMMR/MSI-H 類型的腫瘤具有相當高的突變負荷量，也因為腫瘤浸潤淋巴細胞程度高，因此對 ICI 的表現好。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）及歐洲婦科腫瘤學會（ESGO）的治療指引中，皆建議許多癌症進行 MMR/MSI 檢測，免疫組織化學染色（IHC）則是評估 dMMR/MSI-H 的標準檢測方式。
當免疫組織化學染色無法判定腫瘤特性時，就需要使用 PCR、NGS 定序輔助，因為不同腫瘤型態的 dMMR/MSI-H 差異相當大。所有癌症類型中，林奇氏症（Lynch syndrome）出現 dMMR/MSI-H 腫瘤頻率最高，包含子宮內膜癌以及結直腸癌。
ICI 應用於治療晚期 dMMR/MSI-H 子宮內膜癌療效
根據歐洲婦科腫瘤學會（ESGO）、歐洲放射腫瘤學會（ESTRO）、歐洲病理學會（ESP）的治療指引，皆建議將子宮內膜癌的治療需進行腫瘤細胞分子檢測，且 pembrolizumab 為 dMMR/MSI 患者的第二線治療。
美國 NCCN Guidlines 也建議子宮內膜癌治療前，應進行遺傳物質的分子診斷，例如 MMR/MSI 測試，如果確認是 dMMR/MSI-H，則建議二線治療採用 pembrolizumab、nivolizumab 或 dostralizumab。
在子宮內膜癌的癌症免疫療法上，標靶 PD-1/PD-L1 途徑是相當有用的策略。不論是 ICI 單獨治療（如 pembrolizumab 或 dostarlimab），或者 pembrolizumab 結合 Lenvatinib 治療無錯配修復功能缺陷（MMRp）子宮內膜癌病患，都顯示 ICI 應用於治療子宮內膜癌病患反應率佳，且反應延續時間長。
許多三期臨床試驗正在評估 ICI 和其他抗 PD-1/PD-L1 藥物組合的療效，另外也有許多研究以 PD-1/PD-L1 抑制劑 avelumab 或 durvalumab 作為晚期子宮內膜癌的單獨療法。Pembrolizumab 和 dostarlimab 在子宮內膜癌的治療具有可控的安全性，與過往的研究一致。
ICI 應用於 dMMR/MSI-H 實體腫瘤療效
對於林奇氏的散發性癌症（sporadic cancer），或者不屬於於林奇氏症的腫瘤類型，都應確認其是否屬於 MSI、dMMR 狀態。Pembrolizumab 是美國 FDA 與歐洲 EMA 新核准用於轉移性大腸癌的一線治療方式。
Nivolumab 與低劑量 ipilimumab 的組合治療方案也已被 FDA、EMA 核准，用於已接受過 fluoropyrimidine 組合治療的 dMMR/MSI-H 轉移性大腸癌病患。 dMMR/MSI 實體腫瘤方面，FDA 已核准 pembrolizumab 用於接受過治療仍惡化的晚期實體腫瘤。
在一組具低毒性的晚期實體腫瘤患者試驗中，dostarlimab 顯示持久的抗腫瘤活性。FDA 批准晚期 dMMR 子宮內膜癌患者在鉑類（platinum）藥物治療期間或之後，可結合接受 dostarlimab 治療；EMA 批准對象則是 dMMR/MSI-H 子宮內膜癌患者。另外復發性 dMMR 腫瘤在接受過治療仍惡化、或者沒有其他適合替代療法的情況下，FDA 也批准可採用 doostarlmib 治療。
泛癌臨床治療的生物標記
接受 ICI 治療的 dMMR/MSI 結直腸癌病患，經常發生腫瘤假性進展（pseudoprogression），約有 10% dMMR/MSI 結直腸癌病患會出現腫瘤假性進展；主要放射線進展有 52% 出現在治療前 3 個月，其中包含 3/4 患者接受單一抗 PD-1 藥物、1/4 接受抗 PD-1 與抗 CTL4 組合治療。腫瘤假性進展經常伴隨著臨床表現改善的跡象，包含疼痛降低、體重增加，以及癌胚胎抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）數量減少。
對於 dMMR/MSI 癌症治療而言，2020 年 ESGO/ESTRO/ESP 皆有共識，以抗 PD-1 為基礎的免疫療法結合 pembrolizumab 為建議的治療模式。
參考資料：
1. https://www.geneonline.com/how-patients-with-dmmr-msi-h-tumors-can-benefit-from-immunotherapy/
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