实体肿瘤约占成人癌症 90%，它可能发生于许多人体器官，包含乳房、肺部、前列腺、膀胱及肾脏等等。正常情况下，细胞 DNA 复制失误时有自动修复的修补机制，也就是 DNA 错配修复（DNA Mismatch Repair, MMR），当这项机制异常使得体内错误的 DNA 不断累积，便可能导致癌症；这种现象称为错配修复功能缺陷（dMMR）。
MMR 是维持遗传物质稳定的重要功能，它能够确保 DNA 复制或重组时含氮碱基正确配对。若 dMMR 会使得基因组受到影响，并且基因的突变频率增加，突变特别会出现在 DNA 简单重复片段的微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI） 部位。
高度微卫星不稳定性（High Microsatellite Instability, MSI-H）是一种诱导基因累积突变的高突变表现型（hypermutable phenotype），MSI-H 会导致细胞在生长、复制与凋亡的过程中，不断累积助长肿瘤增生的致癌突变基因。在许多癌症类型中，子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）及结直肠癌（colorectal carcinoma, CRC）患者带有相当高比率的 MSI-H 生物标记。
免疫检查则是正常生物体的保护机制，当 T 细胞辨识到肿瘤细胞上的特殊蛋白，T 细胞会跟肿瘤细胞结合并启动细胞毒杀作用，T 细胞表面负责辨识的构造称为免疫检查蛋白。免疫检查抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）则是一套调节的功能，避免 T 细胞引起过激烈的自体免疫反应。ICI 是当今癌症治疗的重要突破，不仅得以干扰肿瘤细胞的讯息传递，也透过免疫作用消除癌细胞。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）为欧洲年度最盛大的临床肿瘤学术会议。2021 ESMO “癌症免疫疗法的生物标记”（Biomarkers for cancer immunotherapy）论坛中，多位专家学者深入讨论免疫疗法能如何改善 dMMR/MSI-H 癌症治疗。该论坛由来自巴黎第六大学（University Pierre et Marie Curie）Thierry Andre’ 教授主持，与会专家包含加拿大英属哥伦比亚大学（University of British Columbia） Anna Tinker 教授，以及德国 Targos Molecular Pathology GmbH 的 Josef Ruschoff 教授。
ESMO 2021 最新趋势：高风险转移性癌症的免疫疗法（基因线上国际版）ICI 治疗的癌症生物标记
PD-L1 是一种免疫抑制分子，它会被肿瘤细胞吸收并促进肿瘤生长。肿瘤突变负荷量（Tumor Mutational Burde, TMB）则是肿瘤细胞外显子中，所有体细胞非同义突变的总和。PD-L1 、 TMB-H，以及 dMMR/MSI-H 都是许多癌症的重要生物标记。
dMMR/MSI-H 类型的肿瘤具有相当高的突变负荷量，也因为肿瘤浸润淋巴细胞程度高，因此对 ICI 的表现好。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）的治疗指引中，皆建议许多癌症进行 MMR/MSI 检测，免疫组织化学染色（IHC）则是评估 dMMR/MSI-H 的标准检测方式。
当免疫组织化学染色无法判定肿瘤特性时，就需要使用 PCR、NGS 定序辅助，因为不同肿瘤型态的 dMMR/MSI-H 差异相当大。所有癌症类型中，林奇氏症（Lynch syndrome）出现 dMMR/MSI-H 肿瘤频率最高，包含子宫内膜癌以及结直肠癌。
ICI 应用于治疗晚期 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌疗效
根据欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）、欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）、欧洲病理学会（ESP）的治疗指引，皆建议将子宫内膜癌的治疗需进行肿瘤细胞分子检测，且 pembrolizumab 为 dMMR/MSI 患者的第二线治疗。
美国 NCCN Guidlines 也建议子宫内膜癌治疗前，应进行遗传物质的分子诊断，例如 MMR/MSI 测试，如果确认是 dMMR/MSI-H，则建议二线治疗采用 pembrolizumab、nivolizumab 或 dostralizumab。
在子宫内膜癌的癌症免疫疗法上，标靶 PD-1/PD-L1 途径是相当有用的策略。不论是 ICI 单独治疗（如 pembrolizumab 或 dostarlimab），或者 pembrolizumab 结合 Lenvatinib 治疗无错配修复功能缺陷（MMRp）子宫内膜癌病患，都显示 ICI 应用于治疗子宫内膜癌病患反应率佳，且反应延续时间长。
许多三期临床试验正在评估 ICI 和其他抗 PD-1/PD-L1 药物组合的疗效，另外也有许多研究以 PD-1/PD-L1 抑制剂 avelumab 或 durvalumab 作为晚期子宫内膜癌的单独疗法。Pembrolizumab 和 dostarlimab 在子宫内膜癌的治疗具有可控的安全性，与过往的研究一致。
ICI 应用于 dMMR/MSI-H 实体肿瘤疗效
对于林奇氏的散发性癌症（sporadic cancer），或者不属于于林奇氏症的肿瘤类型，都应确认其是否属于 MSI、dMMR 状态。Pembrolizumab 是美国 FDA 与欧洲 EMA 新核准用于转移性大肠癌的一线治疗方式。
Nivolumab 与低剂量 ipilimumab 的组合治疗方案也已被 FDA、EMA 核准，用于已接受过 fluoropyrimidine 组合治疗的 dMMR/MSI-H 转移性大肠癌病患。 dMMR/MSI 实体肿瘤方面，FDA 已核准 pembrolizumab 用于接受过治疗仍恶化的晚期实体肿瘤。
在一组具低毒性的晚期实体肿瘤患者试验中，dostarlimab 显示持久的抗肿瘤活性。FDA 批准晚期 dMMR 子宫内膜癌患者在铂类（platinum）药物治疗期间或之后，可结合接受 dostarlimab 治疗；EMA 批准对象则是 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者。另外复发性 dMMR 肿瘤在接受过治疗仍恶化、或者没有其他适合替代疗法的情况下，FDA 也批准可采用 doostarlmib 治疗。
泛癌临床治疗的生物标记
接受 ICI 治疗的 dMMR/MSI 结直肠癌病患，经常发生肿瘤假性进展（pseudoprogression），约有 10% dMMR/MSI 结直肠癌病患会出现肿瘤假性进展；主要放射线进展有 52% 出现在治疗前 3 个月，其中包含 3/4 患者接受单一抗 PD-1 药物、1/4 接受抗 PD-1 与抗 CTL4 组合治疗。肿瘤假性进展经常伴随着临床表现改善的迹象，包含疼痛降低、体重增加，以及癌胚胎抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）数量减少。
对于 dMMR/MSI 癌症治疗而言，2020 年 ESGO/ESTRO/ESP 皆有共识，以抗 PD-1 为基础的免疫疗法结合 pembrolizumab 为建议的治疗模式。
参考资料：
1. https://www.geneonline.com/how-patients-with-dmmr-msi-h-tumors-can-benefit-from-immunotherapy/
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