國內肺癌病患中有 85% 屬非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中約 5% 病患帶有陽性 ALK（anaplastic lymphoma kinase）致癌重組基因，過去 ALK NSCLC 治療多仰賴化學治療或放射線療法。近 10 年來已有許多臨床試驗發展出多代以 ALK 為標靶的 TKI（tyrosine kinase inhibitor）臨床用藥，包含用於一線治療的第一代藥物 crizotinib、第二代 alectinib, ceritinib 和 brigatinib，以及二線以上治療的第三代藥物 lorlatinib。
ALEX 是於 2017 年開始的一項全球性隨機、開放式第三期臨床試驗，比較了 alectinib 與 crizotinib 的療效與安全性，顯示使用 alectinib 病患的無惡化存活期（progression-free survival, PFS）顯著延長。2020 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中更新 ALEX 試驗數據，指出使用 alectinib 的 5 年存活率（overall survival, OS）較 crizotinib 高（62.5% vs. 45.5%），達到統計意義。
2017 年另一項第三期臨床試驗 J-ALEX，則以日本族群為收案對象，比較 alectinib 與 crizotinib 療效，顯示與 ALEX 類似結果。今年 ASCO 年會上，J-ALEX 也發表了最新研究成果於以下說明。
J-ALEX 最終 OS 數據
Alectinib 和 crizotinib 的 5 年 OS 分別為 60.85% 和 64.11%，兩者 5 年後 OS 都可維持 50% 以上，無顯著差異。和去年 ALEX 試驗數據相比，crizotinib組 的 5 年 OS 分別為 45.5% 與 64.11%，推測造成此差異之主要原因有二：收案族群差異，以及 J-ALEX 中允許換藥治療（crossover）的實驗設計。
圖一：J-ALEX final OS data
超過 9 成 crizotinib 組病患可接至後線藥物
在 J-ALEX 中允許有不良反應，不耐受繼續用藥、或疾病惡化之病患可轉為使用包含 alectinib 等其他藥物。從圖二結果可以看出 91.3% crizotinib 使用者轉而接受下一線藥物治療，其中接近八成轉往使用 alectinib。
圖二：J-ALEX 換藥治療（crossover）設計
另外，相較過去以 crizotinib 為一線治療的臨床試驗 PROFILE 1014 （2018），使用 crizotinib 病患 4 年 OS 為 56.6%，此次 J- ALEX crizotinib 組的 5 年 OS 仍可維持 64.11%（圖一），推論主要原因是有超過九成病人有順利接上後線治療，其中八成以上使用到 ALK 標靶藥物（圖二）。
Alectinib 延長一線治療時間
此次 J-ALEX 另一項觀察重點為以 alectinib 為一線治療的療效。圖三-左圖為接受一線至二線藥物轉換時間，顯示 50% crizotinib 組病人約在 12.3 個月後即轉往後線藥物治療。相比之下，5 年有將近一半比例病人仍在第一線使用 alectinib 治療，尚未經歷藥物轉換，可得知一線使用 alectinib 的一線治療時間較 crizotinib 長。
然而圖三-右圖則顯示使用 alectinib 之病患，其後線藥物的 OS 僅有 24.3 個月。進一步探討為 alectinib 組僅 46.6% 病患接往後線治療，其中轉為接受 crizotinib 者佔 10.7%，接受化療者佔 17.5%（見圖二）。另外，Harada 等人（2021）研究也提到以 crizotinib 作為 alectinib 的後線治療，其 mPFS 似乎較其他 ALK TKI 短，顯示可能此種藥物排序組合療效不佳。
圖三：Alectinib 延長一線藥物治療時間
延長前線藥物的治療原則
隨著 ALK 標靶藥物選擇變多，如何排列組合以達成對病患最適當的標靶藥物治療順序（sequential therapy）是極其重要的學問。Shaw 團隊（2018）指出，接受複雜治療的病患容易產生多點突變（compound mutation），也就是 2 個以上點突變現象，當這種情形發生，目前大多標靶藥物治療選項都會失效，因此建議盡可能讓藥物順序簡化才是較佳作法。
於 J-ALEX 中可以證實 alectinib 作為一線治療有較長的 mPFS，去年 ALEX 結果也發現 alectinib 於治療第 5 年有接近 35% 病患仍在第一線治療。兩項結果皆顯示，alectinib 較 crizotinib 延長了一線標靶藥物的使用期間，呼應上述簡化 ALK 標靶藥物順序的治療建議。未來開發克服多點突變的藥物和策略仍是勢在必行，在此之前，將二代藥物拉至前線延長治療期間、減低接續使用多種標靶藥物，仍是首要的治療原則。
延伸閱讀：提升 ALK 肺癌 5 年存活率！ Alectinib 勝過於 Crizotinib參考資料：
1. Journal of Clinical Oncology, 2018; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768118/
2. Thoracic Cancer, 2021; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470536/
3. Cancer Discovery, 2018; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5984716/
4. NEJM, 2016; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1508887
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