国内肺癌病患中有 85% 属非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中约 5% 病患带有阳性 ALK（anaplastic lymphoma kinase）致癌重组基因，过去 ALK NSCLC 治疗多仰赖化学治疗或放射线疗法。近 10 年来已有许多临床试验发展出多代以 ALK 为标靶的 TKI（tyrosine kinase inhibitor）临床用药，包含用于一线治疗的第一代药物 crizotinib、第二代 alectinib, ceritinib 和 brigatinib，以及二线以上治疗的第三代药物 lorlatinib。
ALEX 是于 2017 年开始的一项全球性随机、开放式第三期临床试验，比较了 alectinib 与 crizotinib 的疗效与安全性，显示使用 alectinib 病患的无恶化存活期（progression-free survival, PFS）显著延长。2020 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中更新 ALEX 试验数据，指出使用 alectinib 的 5 年存活率（overall survival, OS）较 crizotinib 高（62.5% vs. 45.5%），达到统计意义。
2017 年另一项第三期临床试验 J-ALEX，则以日本族群为收案对象，比较 alectinib 与 crizotinib 疗效，显示与 ALEX 类似结果。今年 ASCO 年会上，J-ALEX 也发表了最新研究成果于以下说明。
J-ALEX 最终 OS 数据
Alectinib 和 crizotinib 的 5 年 OS 分别为 60.85% 和 64.11%，两者 5 年后 OS 都可维持 50% 以上，无显著差异。和去年 ALEX 试验数据相比，crizotinib组 的 5 年 OS 分别为 45.5% 与 64.11%，推测造成此差异之主要原因有二：收案族群差异，以及 J-ALEX 中允许换药治疗（crossover）的实验设计。
图一：J-ALEX final OS data
超过 9 成 crizotinib 组病患可接至后线药物
在 J-ALEX 中允许有不良反应，不耐受继续用药、或疾病恶化之病患可转为使用包含 alectinib 等其他药物。从图二结果可以看出 91.3% crizotinib 使用者转而接受下一线药物治疗，其中接近八成转往使用 alectinib。
图二：J-ALEX 换药治疗（crossover）设计
另外，相较过去以 crizotinib 为一线治疗的临床试验 PROFILE 1014 （2018），使用 crizotinib 病患 4 年 OS 为 56.6%，此次 J- ALEX crizotinib 组的 5 年 OS 仍可维持 64.11%（图一），推论主要原因是有超过九成病人有顺利接上后线治疗，其中八成以上使用到 ALK 标靶药物（图二）。
Alectinib 延长一线治疗时间
此次 J-ALEX 另一项观察重点为以 alectinib 为一线治疗的疗效。图三-左图为接受一线至二线药物转换时间，显示 50% crizotinib 组病人约在 12.3 个月后即转往后线药物治疗。相比之下，5 年有将近一半比例病人仍在第一线使用 alectinib 治疗，尚未经历药物转换，可得知一线使用 alectinib 的一线治疗时间较 crizotinib 长。
然而图三-右图则显示使用 alectinib 之病患，其后线药物的 OS 仅有 24.3 个月。进一步探讨为 alectinib 组仅 46.6% 病患接往后线治疗，其中转为接受 crizotinib 者占 10.7%，接受化疗者占 17.5%（见图二）。另外，Harada 等人（2021）研究也提到以 crizotinib 作为 alectinib 的后线治疗，其 mPFS 似乎较其他 ALK TKI 短，显示可能此种药物排序组合疗效不佳。
图三：Alectinib 延长一线药物治疗时间
延长前线药物的治疗原则
随着 ALK 标靶药物选择变多，如何排列组合以达成对病患最适当的标靶药物治疗顺序（sequential therapy）是极其重要的学问。Shaw 团队（2018）指出，接受复杂治疗的病患容易产生多点突变（compound mutation），也就是 2 个以上点突变现象，当这种情形发生，目前大多标靶药物治疗选项都会失效，因此建议尽可能让药物顺序简化才是较佳作法。
于 J-ALEX 中可以证实 alectinib 作为一线治疗有较长的 mPFS，去年 ALEX 结果也发现 alectinib 于治疗第 5 年有接近 35% 病患仍在第一线治疗。两项结果皆显示，alectinib 较 crizotinib 延长了一线标靶药物的使用期间，呼应上述简化 ALK 标靶药物顺序的治疗建议。未来开发克服多点突变的药物和策略仍是势在必行，在此之前，将二代药物拉至前线延长治疗期间、减低接续使用多种标靶药物，仍是首要的治疗原则。
延伸阅读：提升 ALK 肺癌 5 年存活率！ Alectinib 胜过于 Crizotinib参考资料：
1. Journal of Clinical Oncology, 2018; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768118/
2. Thoracic Cancer, 2021; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470536/
3. Cancer Discovery, 2018; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5984716/
4. NEJM, 2016; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1508887
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