9 月 3 日，中華民國癌症醫學會（Taiwan Oncology Society）主辦、羅氏大藥廠（Roche）等協辦 2022 MGTO（Molecular Guided Treatment Option）Academy II 研討會，與會醫師學者針對癌症精準醫療的主流趨勢進行回顧和展望。會中探討疾病類別涵蓋乳癌、肺癌、大腸癌等，更著重分子腫瘤委員會（Ｍolecular Tumor Board, MTB）在腫瘤臨床上扮演指引與決策的關鍵角色，期待未來癌症個人化醫療能朝更精準的診斷治療邁進。
延伸閱讀：癌症治療新典範！MTB 建立臨床指引、提升病患預後打造精準檢測、診斷到治療的癌症醫學前景
台大癌醫院長、同時是中華民國癌症醫學會理事長楊志新致詞表示，癌症醫學的大躍進是透過次世代基因定序（next-generation sequencing, NGS）取得癌症病人基因檢測資訊，幫助醫師推動個體化、精準醫療，這不但是現今國際癌症醫學主流策略，也是台灣癌症醫學積極努力的方向。
衛生福利部石崇良次長引言說道，「精準醫療」不僅涵蓋醫療面向，也包含精準檢測、精準診斷。精準檢測技術如 NGS 已慢慢改良降低價格門檻，但基因檢測結果往往非單一醫師能夠判讀得出，如何判讀又攸關後續藥物選擇與治療計畫。而藉由集結多領域專業專家的 MTB 小組能夠更深入且全面選擇對病人合適藥物，相關資訊累積於 biobank 也會促成新的藥品開發流程、加速藥物核准程序，整體建構良好的癌症治療生態系統使病人受益。
CGP 翻轉以基因數據為基礎的癌症治療
羅氏個人化醫療保健部門 Devmanyu Singh 策略長演講以全方位癌症基因檢測（Comprehensive Genomic Profiling, CGP）為主軸，介紹其如何推動癌症早期診斷以及翻轉以基因數據為基礎的治療，這是由於許多癌症治療情境都是到晚期才確定診斷，導致精準醫療難以落實。
相較於傳統檢測技術，NGS 的優勢在於檢測範圍更廣，針對單一致癌基因突變位點都能檢測得出。而隨著基因資料庫資訊累進，如兩大癌症：乳癌與肺癌的已知突變基因類型不斷增加，現今核准標靶藥已經有針對 5 個以上 biomarker 所設計，因此針對單一基因突變的技術耗時也浪費檢體資源。相比之下運用 NGS 的 CGP 可測出大片段基因組拷貝數變異（copy number variation, CNV）、腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB），CGP 結合逐漸廣泛被用於監測癌症疾病歷程的液態活檢（liquid biopsy）技術，得以有效區辨早期癌症以及預測免疫療法效果等。
CGP 和標靶治療的出現加速腫瘤相關臨床資訊的爆發式增長，但在臨床施作上，基因訊息要轉譯成實際醫療決策還需要跨專業的 MTB 小組介入，以協助使用針對基因突變的治療用藥（molecular guided treatment options, MGTO）。除此 Singh 策略長也提到，MGTO 策略對於建立創新的臨床試驗模式有大貢獻，將 CGP 結果與真實世界數據（real-world data, RWD）整合形成臨床基因體（clinico-genomic）資料庫，將能作為有效且全面的治療指引。
Singh 策略長總結說道，癌症個人化醫療因 CGP 檢測奠定了穩固的基礎，對病人而言，透過 MTB 的分析結果能及早確立診斷，再給予符合個人基因特徵的免疫治療、標靶治療。對藥物研發單位而言，有利以癌症 biomarker 為研究核心的臨床試驗進行，此外基因大數據也能加速新型抗癌藥打入市場，例如應運而生的不定腫瘤類型治療（tumor agnostic therapy），其使用上不受限於腫瘤類型，而是藉由標靶腫瘤的特定基因型靶點讓治療更加普及有效。
癌症新興 Biomarker 持續推進藥物研發
台北榮總姜乃榕醫師以「新興 biomarker 的藥物開發前景」為題，藉由分析應用 biomarker 癌藥在美國核准現況，她以肺癌、甲狀腺癌、膽管癌為例，介紹常見腫瘤 RET 基因融合/突變（RET fusion mutation）、IDH 突變相關的進展中臨床試驗，藥物研發策略和未來治療趨勢。
回顧近年癌症藥物核准數量，2015-2019 年間美國 FDA、EMA 批准藥物約 65% 至少針對一項以上 biomarker，常見變異包含 ALK, BRCA, EGFR, FGFR, NTRK, PIK3CA, ROS1，因此治療指引上特別建議需以 NGS 確認。姜醫師提及隨著以基因組數據為核心的癌症臨床試驗增加，五年內針對特定 biomarker 癌症藥品核准數量，也將出現關鍵增長。
姜醫師針對常見於非小細胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺癌的 RET 基因變異進行說明。癌症病人的 RET 變異約有 70% 都是以突變（mutation）、融合（fusion）形式出現。LIBRETTO-001、ARROW 臨床試驗顯示，以選擇性 RET 抑制劑 Selpercatinib、Pralsetinib 治療 RET 融合 NSCLC 族群，反應率（response rate, RR）為 64、69%，兩藥物也具有穿透血腦屏障能力，因此對中樞神經系統（CNS）轉移病人有效。而非選擇性 RET 抑制劑在肺癌的治療成效則沒有選擇性 RET 抑制劑佳。
另一個基因變異例子 IDH，因造成 DNA 過度甲基化會使腫瘤細胞異常增生。IDH1/2 亞型在膽管癌（cholangiocarcinoma）、血液性癌症 AML（acute myeloid leukemia） 最常見，而此基因變異在美國比亞洲人種盛行率高，如果病人帶有 IDH 通常預後較佳。Ivosidenib 是美國 FDA 於 2021 年核准的第一個針對膽管癌 IDH1 藥物。三期臨床試驗 ClarlDHy 以 Ivosidenib 作為第二線膽管癌治療，無惡化存活期（progression-free survival, PFS）2.7 個月，安全性表現穩定。需注意的是 IDH 突變有誘導生成腫瘤代謝物 2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutaric, 2HG）風險，因此應長期監測病人體內 2HG 濃度以確保療效。
姜醫師總結道，RET 變異是許多造成癌症的致病腫瘤驅動基因，而針對 RET 融合/突變的 NSCLC、甲狀腺癌病人，RET-TKI 藥物已證實具治療效益。IDH1 則是最常見的癌症細胞代謝突變基因之一，近年陸續有 IDH1/2 雙抑制劑藥物試驗進行用以治療腦癌、血液性癌症。
MTB 在多種癌症的應用情境
為了探討 MTB 在不同癌別應用情境，研討會下半場以個案討論形式進行，來自台北榮總、成大醫院、高雄榮總等各大醫學中心醫師，針對各癌別病人臨床特徵、基因檢測結果、檢測工具比較、以及 MTB 引導治療方案的過程展開深入交流。
泌尿生殖器官癌症（genitourinary cancer）方面，目前已知越來越多針對攝護腺癌突變的藥物靶點，例如 PTEN 抑癌基因、與相比之下應用進展比較慢的 TP53 基因，此外雄激素受體（androgen receptor, AR） 抑制劑也是攝護腺癌藥物的重要靶點。如為轉移性前列腺癌病人，NGS 定序結果有助醫師決定要採取的標靶治療選項，不論選用 PARP、AKT、CDK4/6 各基因的抑制劑、雄激素受體（AR）抑制劑以達到精準治療原則。同時臨床臨床實作上也需注意，有些高齡病人伴隨著沒有臨床表徵的複製性造血作用（clonal hematopoiesis）發生，可能影響治療藥物選擇，這類情況下若是選擇液態切片檢測工具就應納入評估，以排除來自血球細胞突變的偽陽性結果。
肺癌治療是目前結合基因檢測運用最廣的癌症之一，常見已知靶點包含 EGFR、ALK、 ROS1、 NTRK、MET、KRAS等基因。但會中醫師也點出，仍有超過 30% 病人檢測結果找不到可作用的致癌驅動基因（oncogenic driver），因此特別提醒應特別關注測得未知的基因突變影響。最後，胃腸道癌屬於過去較少在 MTB 討論中出現的癌別，不過隨著針對膽管癌 IDH 藥物在 2021 年首次核准上市，特定基因突變治療用藥已引起越來越多重視，除了過去針對大腸直腸癌會參考的KRAS、 BRAF、MSI 等生物標記，胃腸道癌也有新的 FGFR 抑制劑，都是選用標靶藥物的參考選項。
又以乳癌為例，過去 10 年間有超過 15 款針對特定基因突變治療用藥（molecular guided treatment）核准上市，包含針對 BRCA1/2 的 PARP 抑制劑藥物，以及 PIK3CA 的 PIK3CA 抑制劑等。不過在 ESMO 指引建議使用 NGS 檢測的癌症類別中，乳癌並不包含在內，造成少數 HER2 突變族群在診斷治療上特性被忽略，這是未來需要持續改善方向。此外會中醫師們皆認同 NGS 技術演進、價格門檻下降趨勢之下，病人越早進行基因檢測能保有檢體組織完整性，也有助及早制定精準治療方案不必像過去大海撈針。
協力推動癌症 MGTO 的精準醫療未來！
研討會最後 panel discussion 在台北榮總楊慕華醫師的主持之下，多位講者精彩總結癌症精準醫療前景。會中有醫師提及 CGP 檢測結果能有效帶來腫瘤組織學、後續給藥的指引，這是過去光靠病理組織分析無法做到的。至於數據產出後的解讀分析，關係到許多醫院採取委外公司送檢服務，面臨各廠商判讀品質不一致問題。因此醫師講者建議，應強化院內多專科團隊解讀初始數據能力、甚至自行研發平台做檢測與判讀，以落實分子病理、分子生物學更多用於癌症臨床情境。
除了跨專業科別合作，推動個人化醫療也關係到檢測結果所比對數據資料庫的規模與特性，比方以亞洲、歐美人種為主的基因特性不相同，影響在不同疾病上的基因表現及後續治療效果差異。除了現有針對已知基因位點的分析，將來增強數據庫用於預測非已知突變位點，以及藥物模擬藥物有效性，將加速以 MGTO 方針翻轉癌症治療現有典範、創造更多新藥開發的可能，是相當值得期待發展方向。
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
