2022 MGTO 研讨会精彩回顾,MTB 树立癌症精准医疗新里程碑!

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9 月 3 日,中华民国癌症医学会(Taiwan Oncology Society)主办、罗氏大药厂(Roche)等协办 2022 MGTO(Molecular Guided Treatment Option)Academy II 研讨会,与会医师学者针对癌症精准医疗的主流趋势进行回顾和展望。会中探讨疾病类别涵盖乳癌、肺癌、大肠癌等,更着重分子肿瘤委员会(Molecular Tumor Board, MTB)在肿瘤临床上扮演指引与决策的关键角色,期待未来癌症个人化医疗能朝更精准的诊断治疗迈进。

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打造精准检测、诊断到治疗的癌症医学前景

台大癌医院长、同时是中华民国癌症医学会理事长杨志新致词表示,癌症医学的大跃进是透过次世代基因定序(next-generation sequencing, NGS)取得癌症病人基因检测资讯,帮助医师推动个体化、精准医疗,这不但是现今国际癌症医学主流策略,也是台湾癌症医学积极努力的方向。

台大癌医 杨志新院长

卫生福利部石崇良次长引言说道,“精准医疗”不仅涵盖医疗面向,也包含精准检测、精准诊断。精准检测技术如 NGS 已慢慢改良降低价格门槛,但基因检测结果往往非单一医师能够判读得出,如何判读又攸关后续药物选择与治疗计画。而借由集结多领域专业专家的 MTB 小组能够更深入且全面选择对病人合适药物,相关资讯累积于 biobank 也会促成新的药品开发流程、加速药物核准程序,整体建构良好的癌症治疗生态系统使病人受益。

卫生福利部 石崇良次长

CGP 翻转以基因子据为基础的癌症治疗

罗氏个人化医疗保健部门 Devmanyu Singh 策略长演讲以全方位癌症基因检测(Comprehensive Genomic Profiling, CGP)为主轴,介绍其如何推动癌症早期诊断以及翻转以基因子据为基础的治疗,这是由于许多癌症治疗情境都是到晚期才确定诊断,导致精准医疗难以落实。

罗氏个人化医疗保健部门 Devmanyu Singh 策略长

相较于传统检测技术,NGS 的优势在于检测范围更广,针对单一致癌基因突变位点都能检测得出。而随着基因数据库资讯累进,如两大癌症:乳癌与肺癌的已知突变基因类型不断增加,现今核准标靶药已经有针对 5 个以上 biomarker 所设计,因此针对单一基因突变的技术耗时也浪费检体资源。相比之下运用 NGS 的 CGP 可测出大片段基因组拷贝数变异(copy number variation, CNV)、肿瘤突变负荷量(tumor mutational burden, TMB),CGP 结合逐渐广泛被用于监测癌症疾病历程的液态活检(liquid biopsy)技术,得以有效区辨早期癌症以及预测免疫疗法效果等。

CGP 和标靶治疗的出现加速肿瘤相关临床资讯的爆发式增长,但在临床施作上,基因讯息要转译成实际医疗决策还需要跨专业的 MTB 小组介入,以协助使用针对基因突变的治疗用药(molecular guided treatment options, MGTO)。除此 Singh 策略长也提到,MGTO 策略对于建立创新的临床试验模式有大贡献,将 CGP 结果与真实世界数据(real-world data, RWD)整合形成临床基因体(clinico-genomic)数据库,将能作为有效且全面的治疗指引。

Singh 策略长总结说道,癌症个人化医疗因 CGP 检测奠定了稳固的基础,对病人而言,透过 MTB 的分析结果能及早确立诊断,再给予符合个人基因特征的免疫治疗、标靶治疗。对药物研发单位而言,有利以癌症 biomarker 为研究核心的临床试验进行,此外基因大数据也能加速新型抗癌药打入市场,例如应运而生的不定肿瘤类型治疗(tumor agnostic therapy),其使用上不受限于肿瘤类型,而是借由标靶肿瘤的特定基因型靶点让治疗更加普及有效。

癌症新兴 Biomarker 持续推进药物研发

台北荣总姜乃榕医师以“新兴 biomarker 的药物开发前景”为题,借由分析应用 biomarker 癌药在美国核准现况,她以肺癌、甲状腺癌、胆管癌为例,介绍常见肿瘤 RET 基因融合/突变(RET fusion mutation)、IDH 突变相关的进展中临床试验,药物研发策略和未来治疗趋势。

台北荣总 姜乃榕医师

回顾近年癌症药物核准数量,2015-2019 年间美国 FDA、EMA 批准药物约 65% 至少针对一项以上 biomarker,常见变异包含 ALK, BRCA, EGFR, FGFR, NTRK, PIK3CA, ROS1,因此治疗指引上特别建议需以 NGS 确认。姜医师提及随着以基因组数据为核心的癌症临床试验增加,五年内针对特定 biomarker 癌症药品核准数量,也将出现关键增长。

姜医师针对常见于非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌的 RET 基因变异进行说明。癌症病人的 RET 变异约有 70% 都是以突变(mutation)、融合(fusion)形式出现。LIBRETTO-001、ARROW 临床试验显示,以选择性 RET 抑制剂 Selpercatinib、Pralsetinib 治疗 RET 融合 NSCLC 族群,反应率(response rate, RR)为 64、69%,两药物也具有穿透血脑屏障能力,因此对中枢神经系统(CNS)转移病人有效。而非选择性 RET 抑制剂在肺癌的治疗成效则没有选择性 RET 抑制剂佳。

另一个基因变异例子 IDH,因造成 DNA 过度甲基化会使肿瘤细胞异常增生。IDH1/2 亚型在胆管癌(cholangiocarcinoma)、血液性癌症 AML(acute myeloid leukemia) 最常见,而此基因变异在美国比亚洲人种盛行率高,如果病人带有 IDH 通常预后较佳。Ivosidenib 是美国 FDA 于 2021 年核准的第一个针对胆管癌 IDH1 药物。三期临床试验 ClarlDHy 以 Ivosidenib 作为第二线胆管癌治疗,无恶化存活期(progression-free survival, PFS)2.7 个月,安全性表现稳定。需注意的是 IDH 突变有诱导生成肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaric, 2HG)风险,因此应长期监测病人体内 2HG 浓度以确保疗效。

姜医师总结道,RET 变异是许多造成癌症的致病肿瘤驱动基因,而针对 RET 融合/突变的 NSCLC、甲状腺癌病人,RET-TKI 药物已证实具治疗效益。IDH1 则是最常见的癌症细胞代谢突变基因之一,近年陆续有 IDH1/2 双抑制剂药物试验进行用以治疗脑癌、血液性癌症。

MTB 在多种癌症的应用情境

为了探讨 MTB 在不同癌别应用情境,研讨会下半场以个案讨论形式进行,来自台北荣总、成大医院、高雄荣总等各大医学中心医师,针对各癌别病人临床特征、基因检测结果、检测工具比较、以及 MTB 引导治疗方案的过程展开深入交流。

成大医院 苏文彬医师

泌尿生殖器官癌症(genitourinary cancer)方面,目前已知越来越多针对摄护腺癌突变的药物靶点,例如 PTEN 抑癌基因、与相比之下应用进展比较慢的 TP53 基因,此外雄激素受体(androgen receptor, AR) 抑制剂也是摄护腺癌药物的重要靶点。如为转移性前列腺癌病人,NGS 定序结果有助医师决定要采取的标靶治疗选项,不论选用 PARP、AKT、CDK4/6 各基因的抑制剂、雄激素受体(AR)抑制剂以达到精准治疗原则。同时临床临床实作上也需注意,有些高龄病人伴随着没有临床表征的复制性造血作用(clonal hematopoiesis)发生,可能影响治疗药物选择,这类情况下若是选择液态切片检测工具就应纳入评估,以排除来自血球细胞突变的伪阳性结果。

成大医院 林建中医师、成大医院 苏柏岚医师

肺癌治疗是目前结合基因检测运用最广的癌症之一,常见已知靶点包含 EGFR、ALK、 ROS1、 NTRK、MET、KRAS等基因。但会中医师也点出,仍有超过 30% 病人检测结果找不到可作用的致癌驱动基因(oncogenic driver),因此特别提醒应特别关注测得未知的基因突变影响。最后,胃肠道癌属于过去较少在 MTB 讨论中出现的癌别,不过随着针对胆管癌 IDH 药物在 2021 年首次核准上市,特定基因突变治疗用药已引起越来越多重视,除了过去针对大肠直肠癌会参考的KRAS、 BRAF、MSI 等生物标记,胃肠道癌也有新的 FGFR 抑制剂,都是选用标靶药物的参考选项。

双和医院 谢燿宇医师、台中荣总 蒋锋帆医师

又以乳癌为例,过去 10 年间有超过 15 款针对特定基因突变治疗用药(molecular guided treatment)核准上市,包含针对 BRCA1/2 PARP 抑制剂药物,以及 PIK3CA PIK3CA 抑制剂等。不过在 ESMO 指引建议使用 NGS 检测的癌症类别中,乳癌并不包含在内,造成少数 HER2 突变族群在诊断治疗上特性被忽略,这是未来需要持续改善方向。此外会中医师们皆认同 NGS 技术演进、价格门槛下降趋势之下,病人越早进行基因检测能保有检体组织完整性,也有助及早制定精准治疗方案不必像过去大海捞针。

协力推动癌症 MGTO 的精准医疗未来! 

研讨会最后 panel discussion 在台北荣总杨慕华医师的主持之下,多位讲者精彩总结癌症精准医疗前景。会中有医师提及 CGP 检测结果能有效带来肿瘤组织学、后续给药的指引,这是过去光靠病理组织分析无法做到的。至于数据产出后的解读分析,关系到许多医院采取委外公司送检服务,面临各厂商判读品质不一致问题。因此医师讲者建议,应强化院内多专科团队解读初始数据能力、甚至自行研发平台做检测与判读,以落实分子病理、分子生物学更多用于癌症临床情境。

左起:成大医院林建中医师、成大医院苏文彬医师、台北荣总杨慕华医师、台北荣总陈明晃医师

除了跨专业科别合作,推动个人化医疗也关系到检测结果所比对数据数据库的规模与特性,比方以亚洲、欧美人种为主的基因特性不相同,影响在不同疾病上的基因表现及后续治疗效果差异。除了现有针对已知基因位点的分析,将来增强数据库用于预测非已知突变位点,以及药物模拟药物有效性,将加速以 MGTO 方针翻转癌症治疗现有典范、创造更多新药开发的可能,是相当值得期待发展方向。

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