美國基因與細胞治療學會（American Society of Gene & Cell Therapy，ASGCT）年會是細胞與基因治療領域的年度盛事。ASGCT 第 26 屆年會於 5 月 16 至 20 日在美國洛杉磯舉行，實體與線上會議合計有超過 3400 位專業人士參與。會議開幕當天創始人獎頒發給血液學家 David A. Williams，並發表主題演講「造血幹細胞基因療法的成熟：小鼠和人類」，突顯細胞研究與臨床醫學的結合在近年已有大幅度進展。
ASGCT 年會不僅匯聚學術研究人員，與會者也包括臨床醫師、生醫產業領袖、監管機構代表、醫療設備製造商和病患權益倡導者等。美國國家衛生研究院基金會更與非營利組織組成聯盟，投入罕見疾病的治療研究。基因線上編輯團隊以下整理會議中的重要研究發表，也將涵蓋基因及細胞療法的新發現，以及針對人類疾病臨的相關臨床應用。
細胞與基因治療研究加速！Kite Pharma 研究長分享 CAR-T 研發最新動態（基因線上國際版）透過將 AAV 基因治療結合細胞因子免疫治療抗癌
在使用病毒作為載體中，以腺相關病毒（Adeno-associated viruses，AAV）最為常見。但就理論上而言，AAV 在腫瘤學中因為不溶瘤、不複製或裂解宿主細胞，也不在細胞之間移動，所以研究領域受限。用於腫瘤學的細胞因子免疫療法的一大問題是半衰期持續約幾分鐘或幾小時，即使包裹在奈米顆粒中或用生化物質裝飾也是如此。由於 AAV 基因治療的基礎是 cDNA 表達，透過利用基因治療的持久性、隱蔽性與標靶特性來延長細胞因子半衰期的機會，Siren Biotechnology 公佈了癌症通用 AAV 免疫基因療法的臨床前數據，結合 AAV 基因療法和細胞因子免疫療法的新型療法。研究團隊嘗試完善細胞因子有效載荷，希望通用 AAV 免疫基因療法成為治療任何實體瘤癌症的標準療法。
研究成果顯示，該療法利用 AAV9 載體表達十幾種經改造的免疫調節干擾素（Interferon，IFN）細胞因子有效載荷，包括 IFNɑ1、IFNβ、IFNƔ 及其組合，受到初步結果的支持，治療後 48 小時內通過細胞凋亡導致廣泛的腫瘤細胞死亡；治療後第七天，可重複的腫瘤根除，沒有殘餘增殖腫瘤細胞的證據，也沒有細胞因子有效載荷表達的證據。
表觀遺傳編輯對多重基因調控的好處
Chroma Medicine 的表觀遺傳編輯平台利用細胞的內源機制調節基因表達，在不切割或切割 DNA 的情況下持久調節轉錄，為多重編輯提供了一種可能更安全的方法。這避免了與依賴 DNA 斷裂來改變基因表達的基因編輯方法相關的挑戰，可能避免引發不必要的風險，包括同時多重編輯多個基因時的染色體重排。強調利用自然界的先天機制進行精確基因調控的關鍵優勢之一，透過在不切割 DNA 的情況下調節表達，可以安全有效地同時標定多個基因。
在 ASGCT 年會上展示的數據證明了與基於 Cas9 的方法相比，Chroma Medicine 表觀遺傳編輯在多重基因調控方面的主要優勢，將表觀遺傳編輯器應用於三個不同的基因，同時實現了原代人類 T 細胞的持久沉默，測序及單細胞成像分析表明，與對照組相比，多重表觀遺傳編輯不會誘導插入缺失、染色體重排或其他意外的基因組改變。相反地，使用 Cas9 核酸酶同時編輯的細胞則表現出大量易位與其他對基因組完整性的無意破壞。
同種異體 CAR T 細胞候選產品治療 AML 鼓舞人心
Cellectis 公司利用其開創性的基因編輯平台開發挽救生命的細胞與基因療法，在年會會議中公佈了其 I 期 AMELI-01 的臨床數據。AMELI-01 是一項開放標籤劑量遞增的 I 期試驗，評估 UCART123 在使用 fludarabine 和 cyclophosphamide（FC）或 FC 和 alemtuzumab（FCA）對於復發或難治性急性骨髓性白血病患者（r/r AML），發生淋巴細胞耗竭（LD）後以遞增劑量水平給藥的安全性、耐受性、擴展性及初步活性。
在初步療效數據方面，DL2 或以上的 15 名患者中有 4 名觀察到 UCART123 抗腫瘤活性的證據，在 FCA 組中具有最佳總體反應。FCA 組 DL2 的八名患者中有兩名（25%）取得了有意義的反應：一名先前五線治療失敗的患者經歷了持久的微小殘留病（Minimal residual disease，MRD）陰性完全緩解（CR），在第 56 天時完全恢復，持續超過一年。另一名病情穩定的患者在第 28 天時骨髓原始細胞減少了 90% 以上（60% 至 5%）。總體而言，這些初步數據支持 r/r AML 患者在 FCA 淋巴細胞耗竭後繼續使用 UCART123。
關注少數族群治療選項
罕見疾病在臨床治療領域中的研究發展相當受限，因為患病人數少、商業規模小，但鑑於超過 80% 的罕見病具有遺傳基礎，以美國國家衛生研究院為首，聯合美國食品藥物管理局成立聯盟，旨在透過簡化首次人體基因治療臨床試驗的審批途徑來解決此一瓶頸。在此之 ASGCT 年會中，聯盟也宣布選擇八種罕見疾病作為加速藥物 Partnership Bespoke Gene Therapy Consortium（AMP BGTC）的臨床試驗組合，目標是通過建立製造、產品分析測試與臨床前測試的最低標準來簡化監管審批流程。
整體而言，此次年會中的多項成果發布都與整合路徑有關，包括患者群體、給藥途徑、不同的 AAV 載體等方面尋找產品組合的多樣性，以確保研究工作盡可能廣泛地適用於未來的適應症。展望未來，可能將創建跨職能團隊，包括來自製造專業知識、臨床前監管工作及每種疾病的病患權益倡導團體的代表，多元化角色參與將形成新趨勢。
延伸閱讀：新型基因體編譯加速研發過程，開創藥物研發新紀元！參考資料：
1. https://asgct.org/publications/news/may-2023/award-reactions
2. https://sirenbiotechnology.com/siren-biotechnology-unveils-preclinical-data-for-universal-aav-immuno-gene-therapy-for-cancer/
3. https://chromamedicine.com/2023/05/19/chroma-medicine-announces-data-demonstrating-the-benefits-of-epigenetic-editing-for-multiplex-gene-regulation-at-asgct-2023/
4. https://www.cellectis.com/en/press/cellectis-presents-clinical-data-on-ameli-01-and-preclinical-data-on-multiplex-engineering-for-superior-generation-of-car-t-cells-at-asgct-2023/
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