2023 ASGCT 年会：多项研究发布，着重临床应用

美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene & Cell Therapy，ASGCT）年会是细胞与基因治疗领域的年度盛事。ASGCT 第 26 届年会于 5 月 16 至 20 日在美国洛杉矶举行，实体与线上会议合计有超过 3400 位专业人士参与。会议开幕当天创始人奖颁发给血液学家 David A. Williams，并发表主题演讲“造血干细胞基因疗法的成熟：小鼠和人类”，突显细胞研究与临床医学的结合在近年已有大幅度进展。

ASGCT 年会不仅汇聚学术研究人员，与会者也包括临床医师、生医产业领袖、监管机构代表、医疗设备制造商和病患权益倡导者等。美国国家卫生研究院基金会更与非营利组织组成联盟，投入罕见疾病的治疗研究。基因线上编辑团队以下整理会议中的重要研究发表，也将涵盖基因及细胞疗法的新发现，以及针对人类疾病临的相关临床应用。

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透过将 AAV 基因治疗结合细胞因子免疫治疗抗癌

在使用病毒作为载体中，以腺相关病毒（Adeno-associated viruses，AAV）最为常见。但就理论上而言，AAV 在肿瘤学中因为不溶瘤、不复制或裂解宿主细胞，也不在细胞之间移动，所以研究领域受限。用于肿瘤学的细胞因子免疫疗法的一大问题是半衰期持续约几分钟或几小时，即使包裹在奈米颗粒中或用生化物质装饰也是如此。由于 AAV 基因治疗的基础是 cDNA 表达，透过利用基因治疗的持久性、隐蔽性与标靶特性来延长细胞因子半衰期的机会，Siren Biotechnology 公布了癌症通用 AAV 免疫基因疗法的临床前数据，结合 AAV 基因疗法和细胞因子免疫疗法的新型疗法。研究团队尝试完善细胞因子有效载荷，希望通用 AAV 免疫基因疗法成为治疗任何实体瘤癌症的标准疗法。

研究成果显示，该疗法利用 AAV9 载体表达十几种经改造的免疫调节干扰素（Interferon，IFN）细胞因子有效载荷，包括 IFNɑ1、IFNβ、IFNƔ 及其组合，受到初步结果的支持，治疗后 48 小时内通过细胞凋亡导致广泛的肿瘤细胞死亡；治疗后第七天，可重复的肿瘤根除，没有残余增殖肿瘤细胞的证据，也没有细胞因子有效载荷表达的证据。

表观遗传编辑对多重基因调控的好处

Chroma Medicine 的表观遗传编辑平台利用细胞的内源机制调节基因表达，在不切割或切割 DNA 的情况下持久调节转录，为多重编辑提供了一种可能更安全的方法。这避免了与依赖 DNA 断裂来改变基因表达的基因编辑方法相关的挑战，可能避免引发不必要的风险，包括同时多重编辑多个基因时的染色体重排。强调利用自然界的先天机制进行精确基因调控的关键优势之一，透过在不切割 DNA 的情况下调节表达，可以安全有效地同时标定多个基因。

在 ASGCT 年会上展示的数据证明了与基于 Cas9 的方法相比，Chroma Medicine 表观遗传编辑在多重基因调控方面的主要优势，将表观遗传编辑器应用于三个不同的基因，同时实现了原代人类 T 细胞的持久沉默，测序及单细胞成像分析表明，与对照组相比，多重表观遗传编辑不会诱导插入缺失、染色体重排或其他意外的基因组改变。相反地，使用 Cas9 核酸酶同时编辑的细胞则表现出大量易位与其他对基因组完整性的无意破坏。

同种异体 CAR T 细胞候选产品治疗 AML 鼓舞人心

Cellectis 公司利用其开创性的基因编辑平台开发挽救生命的细胞与基因疗法，在年会会议中公布了其 I 期 AMELI-01 的临床数据。AMELI-01 是一项开放标签剂量递增的 I 期试验，评估 UCART123 在使用 fludarabine 和 cyclophosphamide（FC）或 FC 和 alemtuzumab（FCA）对于复发或难治性急性骨髓性白血病患者（r/r AML），发生淋巴细胞耗竭（LD）后以递增剂量水平给药的安全性、耐受性、扩展性及初步活性。

在初步疗效数据方面，DL2 或以上的 15 名患者中有 4 名观察到 UCART123 抗肿瘤活性的证据，在 FCA 组中具有最佳总体反应。FCA 组 DL2 的八名患者中有两名（25%）取得了有意义的反应：一名先前五线治疗失败的患者经历了持久的微小残留病（Minimal residual disease，MRD）阴性完全缓解（CR），在第 56 天时完全恢复，持续超过一年。另一名病情稳定的患者在第 28 天时骨髓原始细胞减少了 90% 以上（60% 至 5%）。总体而言，这些初步数据支持 r/r AML 患者在 FCA 淋巴细胞耗竭后继续使用 UCART123。

关注少数族群治疗选项

罕见疾病在临床治疗领域中的研究发展相当受限，因为患病人数少、商业规模小，但鉴于超过 80% 的罕见病具有遗传基础，以美国国家卫生研究院为首，联合美国食品药物管理局成立联盟，旨在透过简化首次人体基因治疗临床试验的审批途径来解决此一瓶颈。在此之 ASGCT 年会中，联盟也宣布选择八种罕见疾病作为加速药物 Partnership Bespoke Gene Therapy Consortium（AMP BGTC）的临床试验组合，目标是通过建立制造、产品分析测试与临床前测试的最低标准来简化监管审批流程。

整体而言，此次年会中的多项成果发布都与整合路径有关，包括患者群体、给药途径、不同的 AAV 载体等方面寻找产品组合的多样性，以确保研究工作尽可能广泛地适用于未来的适应症。展望未来，可能将创建跨职能团队，包括来自制造专业知识、临床前监管工作及每种疾病的病患权益倡导团体的代表，多元化角色参与将形成新趋势。

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参考资料：
1. https://asgct.org/publications/news/may-2023/award-reactions
2. https://sirenbiotechnology.com/siren-biotechnology-unveils-preclinical-data-for-universal-aav-immuno-gene-therapy-for-cancer/
3. https://chromamedicine.com/2023/05/19/chroma-medicine-announces-data-demonstrating-the-benefits-of-epigenetic-editing-for-multiplex-gene-regulation-at-asgct-2023/
4. https://www.cellectis.com/en/press/cellectis-presents-clinical-data-on-ameli-01-and-preclinical-data-on-multiplex-engineering-for-superior-generation-of-car-t-cells-at-asgct-2023/