美国癌症研究学会（AACR）年会是每年揭露癌症治疗进展的重大盛事。2018 AACR 更发表一系列免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的相关研究结果，为肺癌治疗带来令人振奋的希望之光。免疫检查点抑制剂是近年非常热门的免疫疗法（immunotherapy），适用于治疗特定患者的早期肺癌、或作为晚期肺癌的第一线治疗药物。
目前美国食品药物管理署（FDA）核准的免疫检查点抑制剂，多作用于 PD-1 / PD-L1 路径，适用于特定患者之晚期及转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的第二线治疗。这代表只有晚期，且之前曾接受过治疗，但治疗不成功的患者才能使用免疫疗法。可惜的是，过去研究显示，绝大多数晚期患者的恶化相当快速，仅很小部分患者有机会接受二线治疗。今年 AACR 发表的四项免疫检查点抑制剂相关研究中，有三项为药物（分别为 pembrolizumab、nivolumab 及 atezolizumab）作为一线治疗之结果；第四项研究则探讨，早期患者在手术前，先给予免疫检查点抑制剂，是否有助降低日后的复发率。该系列研究发表会的主席 Alice T. Shaw 博士，不但是美国麻省总医院胸腔肿瘤中心的主治医师，也是哈佛医学院的副教授。她对此表示：“这系列研究显示免疫疗法对非小细胞肺癌患者的巨大好处，且具有突破性及改变目前肺癌治疗策略的潜力！”
研究一：KEYNOTE-189 试验
第一篇研究由纽约大学 Langone Health Perlmutter 癌症中心医学部副教授 Leena Gandhi 发表，其研究结果显示，对未曾接受治疗的肺癌患者，pembrolizumab 合并化学治疗能改善患者的总存活期 （overall survival, OS)。Pembrolizumab 的商品名为“吉舒达”，为美商默沙东药厂（MSD）的免疫疗法药物，可作用在 PD-1/PD-L1 免疫路径来治疗特定癌症。台湾最早于 2015 年 12 月核准上市，可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（nonsquamous NSCLC）的一线治疗。
KEYNOTE-189 是一随机双盲的第三期研究。分析 pembrolizumab 合并化疗对非鳞状非小细胞肺癌的治疗效果。共收录 616 名患者，2：1 随机给与 pembrolizumab 或安慰剂合并化疗，中位追踪期为 10.5 个月。结果显示，与安慰剂组相比，合并 pembrolizumab 治疗患者的 OS 及无恶化存活期（progression-free survival, PFS）均较长，死亡率降低 51%，中位 PFS 为 8.8 个月，高于控制组的 4.9 个月。若以 12 个月的结果分析，合并 pembrolizumab 组的存活率可高达 69.2%，安慰剂组仅 49.4%。”Gandhi 特别指出“美国 FDA 于2017 年5 月核准 pembrolizumab 合并化学药物作为第一线治疗药物，但因只有第二期研究证据，许多医师仍保持观望态度。如今有了第三期研究证据，可能因此改变临床治疗策略！”该研究也同时发表于《The New England Journal of Medicine》期刊。
研究二：IMpower150 试验
第二篇研究由佛罗里达医院癌症研究所医学执行主任 Mark A. Socinski 发表，其研究结果显示，对具 PD-L1 表现之肺癌患者而言（无论以何种检验方式检测），一线给与 atezolizumab 合并 bevacizumab 及化学药物，能改善患者的 PFS。Atezolizumab 的商品名为“癌自御”，为罗氏药厂（Roche）的免疫疗法药物，属于抗 PD-L1 抑制剂，台湾于 2016 年 7 月核准上市，适用于局部晚期非小细胞肺癌及泌尿道上皮癌。
IMpower150 为一随机第三期试验，研究结果显示，无论何种 PD-L1 表现患者，只要之前未曾接受过化学治疗，atezolizumab 合并 bevacizumab 及化学药物治疗均有延长 OS 及 PFS 的效益。Socinski 补充：“该研究显示，atezolizumab 合并bevacizumab 及化学药物治疗对于有 EGFR/ALK 基因体变化之肿瘤患者及肝转移患者，不但具有延长无恶化存活期的临床意义，也能为这类患者提供一新的治疗选择。”另一助理教授 Justin F. Gainor 也认为“IMpower150 是第一个证实此治疗策略对 EGFR/ALK 阳性患者有显著效益的随机研究。这项研究结果与其他研究（包括 KEYNOTE-189）同样被认为足以改变目前非小细胞肺癌一线治疗情况。”
研究三：CheckMate-227 试验
第三篇研究由纽约 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心助理主治医师 Matthew Hellmann 发表，其研究结果显示，一线给予 nivolumab 合并 ipilimumab 治疗，可改善患者 PFS。Nivolumab 的商品名为“保疾伏”，为台湾小野药品（Ono）之免疫疗法药物。台湾于 2016 年 3 月核准上市，可用于治疗非小细胞肺癌等多种癌症。
CheckMate-227 为一大型且开放标签*（Open label）以及随机的第三期研究。针对未曾接受过治疗的第四期或复发的非小细胞肺癌患者，比较给予 nivolumab 合并 ipilimumab 与含铂之双化学治疗（platinum-doublet chemotherapy，PT-DC）之治疗结果。该试验除了以 PD-L1 表现外，也将肿瘤突变负荷量（tumor mutational burden, TMB）视为一生物指标。肿瘤突变负荷量独立于 PD-L1 表现之外，约有 45% 非小细胞肺癌患者属于高 TMB 族群（≥10 mut/mb）。在 299 名高 TMB 患者中，139 名接受 nivolumab 合并 ipilimumab 治疗，160 名接受化学治疗。结果显示，追踪 11.5 个月后，nivolumab 合并 ipilimumab 治疗组的疾病恶化率较化学治疗组降低 42%；客观缓解率（ objective response rate, ORR）.则较高（45.3% vs 26.9%）。Hellmann 指出“对于高 TMB 患者而言，nivolumab 合并 ipilimumab 的治疗策略较化学治疗或抗 PD-1 药物单独治疗有更多好处，反应也更耐久，这可能改变目前的一线治疗策略，让化学治疗药物保留到二线治疗时再使用。”此研究也同时发表于《The New England Journal of Medicine》期刊。
研究四：先导性 PD-1 抑制剂于可切除性肺癌
第四篇研究由 Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治疗研究所所长兼 Johns Hopkins 医学院肿瘤免疫学部长 Drew Pardoll 发表，其研究显示，早期肺癌患者，术前接受 nivolumab 先导性治疗（neoadjuvant treatment）的结果令人期待。
Pardoll 的研究团队纳入 21 名早期、可手术切除的非小细胞肺癌患者，并让所有患者于手术前接受至少一剂 nivolumab。并检测其是否出现重大病理反应（major pathologic response，定义为切下的肿瘤中可测得的癌细胞 ≤ 10%）。在 20 名患者中，有 9 名（45%）出现重大病理反应，其中 2 名患者的切除标本中甚至检测不到癌细胞！部分患者在抗 PD-1 治疗后四周即有治疗反应。而在 中位追踪期 12 个月后，20 名患者中有16 名存活且无复发，18 个月时，无复发存活率为 73%，但未达中位无复发存活率。研究人员也分析 nivolumab 治疗当天及术后 44 天的血中 T 细胞量，发现治疗四周后，血中即可检测到肿瘤特异 T 细胞（tumor-specific T cells）。这为其假设提供证据，即先导性治疗有助提高全身抗癌免疫力。Pardoll 强调“尽管 nivolumab 先导性治疗结果还须更大规模研究确认，此时断言其是否能降低复发率，改善存活率尚言之过早，但我们相信，这种治疗方式终究会影响临床治疗，甚至取代手术前的化学治疗！”该研究亦同步发表于《The New England Journal of Medicine》期刊。
*开放标签：临床试验的研究者和受试者都清楚了解真实给药的情况
延伸阅读：2017 CSCO 卫星会特辑 (一)：肺癌标靶治疗的最新进展与挑战文 / Eco
References:
1. AACR website. http://blog.aacr.org/aacr-annual-meeting-2018-a-round-up-of-practice-changing-lung-cancer-immunotherapy-clinical-trials/
2. Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. [Epub ahead of print].
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02366143
4. Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. [Epub ahead of print].
5. Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1716078. [Epub ahead of print].
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