AACR 2021 精华：CAR-T 细胞遇到实体瘤就“筋疲力尽”？如何解决？

目前美国 FDA 已核准 5 种 CAR-T 疗法，其中 Kymriah（tisagenlecleucel）、Yescarta（axicabtagene ciloleucel）、Tecartus（brexucabtagene autoleucel）、Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）治疗 B 细胞血液肿瘤，Abecma（idecabtagene vicleucel）则治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。

然而，CAR-T 治疗实体瘤仍有很多挑战，一些正在进行的研究正在努力克服它。在 AACR 2021 大会，许多科学家发表相关研究。

这二个转录因子可能造成 CAR-T 细胞功能异常

CAR-T 为何对实体瘤总是无效性，可归因于 CAR-T 细胞进入实体肿瘤微环境后功能失调。对此，宾州大学 Charly Good 博士的研究团队开发出一种能辨识 CAR-T 于实体瘤失效的原因。该模型使用健康受试者捐赠的 CAR-T 细胞，并将其长时间暴露于胰腺癌细胞中。

然后，他们发现 CAR-T 细胞生长减少，杀死肿瘤细胞的能力降低。这些细胞显示出自然杀手细胞受体的诱导作用和 CAR-T 细胞耗竭的生物标记。再来，他们透过分析耗竭群体的基因表现特征，其中 ID3 和 SOX4 这二个转录因子表现高，显示这 2 个转录因子可能导致 CAR-T 功能异常。因此，在未来的实验研究中，将进一步分析这标靶二个转录因子，是否能反转或预防 CAR-T 细胞耗竭的状况。

宾州大学 Charly Good 博士

给 CAR-T 细胞休息时间，可以使它们恢复活力以对抗癌症

史丹弗大学博士后研究员 Evan Weber 提到，始终活跃的 CAR-T 细胞会精疲力尽，并失去抗肿瘤能力。但是，给CAR-T 细胞一段时间休息后，可以使它们恢复活力。

因此，他们开发出一种能关闭和开启 CAR-T 细胞活性的模型，以克服其疲劳状况。该 CAR 与不稳定区域相连。当存在稳定药物时，该修饰的 CAR 在细胞表面表现。然而，在没有药物的情况下，CAR 不会被表现。这些细胞显示出转录和表观遗传学变化，与未暴露于慢性 CAR 讯息的CAR-T 细胞非常相似，并且在杀死癌细胞方面更胜一筹。

为了证实这一发现，他们使用 dasatinib 来让 CAR-T 细胞短暂休息，然后发现这些细胞显示出与衰竭相关的基因减少，并恢复了杀死肿瘤细胞的能力。

总结以上，由这些结果显示，暂时抑制细胞中 CAR 的表现可望提升 CAR-T 细胞的疗效。

史丹佛大学 Evan Weber 博士后研究员

双标靶微调免疫修复 CAR-T 抗肾脏癌

Dana-Farber癌症研究所 Yufei Wang 博士的研究团队设计出一种双标靶微调免疫修复（dual-targeting fine-tuned immune restoring, DFIR）CAR-T 细胞疗法。该疗法能同时标靶 CAIX 和 CD70。它们仅在癌细胞有这些受体高度表现下，才具有活性，也能释放检查点抑制剂，以重新活化免疫反应。

再来，他们发现修饰过的 CAR-T 细胞可以杀死表现一种或两种标靶受体的肾亮细胞癌（clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC）。此外，她的细胞经过微调以仅标靶具有高表现 CAIX 的细胞。同时，也降低了标靶非肿瘤毒性。

接着，在 ccRCC 的体内模型中，带有抗 PD-L1 抗体的 CAR-T 细胞能显著减少肿瘤大小、减轻肿瘤重量和减少与疲劳相关的基因方面。