乳癌是女性第二常见的癌症，每年大约有 30 万名女性被诊断出罹患乳癌。目前主要治疗方式包含手术切除、放射治疗、化学治疗以及标靶治疗。乳癌常见的基因变异有许多种，其中可帮助 DNA 修复的肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins）— BRCA1 及 BRCA2 突变，是造成乳癌肿瘤的重要成因。在今年（2020） 的 美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research, AACR）年会中，对于乳癌治疗与研究的最新进展讨论热烈，基因线上为您统整各项临床试验、以及标靶辨识相关研究等热门话题。［1］
最大规模 PARP 抑制剂临床试验—EMBRACA
近年 PARP 抑制剂运用在乳癌、卵巢癌治疗上获得高度关注，甚至在 BRCA1/BRCA2 突变的胰腺癌患者也展现临床成效。来自德州大学安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的 Dr. Jennifer Litton 分享第三期 EMBRACA 试验的结果，它是采开放标签的随机试验，将 PARP 抑制剂 Talazoparib (TALA) 使用在 431 名 gBRCA1/2变异、HER2-的晚期乳癌患者，是目前使用 PARP 抑制剂治疗乳癌的临床试验中最具规模的。在 EMBRACA 试验中，与化疗相比 Talazoparib 明显改善了无进展存活期（progression free survival, PFS），但值得注意的是，整体存活期（overall survival, OS）并没有显著差异。针对样的数据，Dr. Litton 表示因为接受 Talazoparib 治疗的患者后续还接受了其他 PARP 抑制剂或铂类药物的治疗，这些都可能都会对整体存活率产生影响，因此从该试验中并无法直接判对 Talazoparib 是否与整体存活率的关联。此外，与化疗的疗程相比，Talazoparib 改善了乳癌患者的整体健康生活品质，并且明显延迟临床上的病程恶化。不仅如此， Talazoparib 具备副作用少（如恶心及贫血）的优点，让患者对 Talazoparib 的耐受度也相对提高。总结以上，，Dr. Litton 认为此项 Talazoparib 临床试验，充分展现出 Talazoparib 于乳癌临床治疗上的优势，将是有利于 BRCA1/2 变异乳癌患者的治疗选择。
BRCA1/2 缺失 具备生物标记物潜能？
来自 Banner Health 的 Dr. Lida Mina 提供更多关于 BRCA1/2 杂合性缺失（loss of heterozygosity）（注ㄧ）与 Talazoparib 和化疗之间的效益关联。EMBRACA 试验中的患者普遍存在 BRCA1/2 的变异，其中 44% 患者带有 BRCA1 变异、51% 带有 BRCA2 变异以及 1% 同时具有 BRCA1 及 BRCA2 变异。有 12 名患者缺少 BRCA1/2 或带有变异，而其中7 位 BRCA 基因具有致病拷贝数（pathogenic copy number）、 3 位则不具有 BRCA1/2 变异或致病性基因。在 236 个肿瘤样本中，有 83％ 在定序过程记录到 BRCA1 / 2 的杂合性缺失且保留 BRCA1 / 2 的突变形式，然而统计结果却显示，BRCA1/2 杂合性缺失与无进展存活期并无直接相关，此外，BRCA1/2 的杂合性缺失对于任何药物的疗效也无直接影响。总结试验数据，Dr. Mina认为BRCA1/2 杂合性缺失可能有机会作为辨认HER2-患者是否适用 Talazoparib 治疗的生物标记物。
三阴性乳癌的新潜力治疗
除了 EMBRACA 试验，免疫检查点抑制剂也是 AACR 的热门话题。免疫检查点为位于免疫细胞上负责引发免疫反应的分子，癌细胞会利用免疫检查点尝试逃脱、避开免疫系统的攻击，而靶定这些检查点的药物就是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI ）。单用 ICI 的治疗方式在转移性三阴性乳癌（metastatic triple negative breast cancer, mTNBC）上已被证实成效有限，为了改善成功率，Steven J O’day 及 他的合作团队专注在研究使用 Imprime PGG（又称为 Imprime）增进 mTNBC 患者的临床效益及生活品质。
Inprime 可活化先天免疫系统，帮助重新编程免疫抑制的肿瘤微环境，并且激活抗原特异性 T 细胞（antigen specific T cell），在临床前模型中，Imprime 已展现出能够显著提高 ICI 治疗成功率的实力，该试验称为 IMPRIME 1，为开放标签的赛门二阶段试验（Simon’s 2-stage study）（注二）的临床试验，共收案 12 位一期患者以及 32 位二期患者，收案截止时间为 2019 年 12 月。在该试验中的患者接受 Imprime 合并 pembro（用在癌症免疫治疗中的人源抗体）治疗，透过静脉注射 4 mg/kgImprime 给药，在每三周一个循环的第 1、8、15 天注射；而每个循环的第一天额外注射 200 mg pembro。为了检测药物效果，患者在试验开始前及第六周拍摄电脑断层扫描直到试验结束。主要及次要试验终点分别取决于客观缓解率（objective response rate, ORR）、安全性、无进展生存期（progression-free survival, PFS）以及整体存活期（overall survival, OS）。为了评估患者的免疫活性，试验收集了检体及血液样本，且参与这项试验的患者必须有足够的 anti-beta glucan 抗体(≥20mcg/ml)，因为此抗体可活化先天免疫细胞。接受这项治疗的患者其客观缓解率约为 16%，与其他单一治疗（如：Keytruda）相比要来得更好，此外存活率（16.4 月）也明显高于 Keytruda 的治疗成效。此外，Imprime 治疗活化的免疫细胞、T 细胞以及巨噬细胞，使其能穿透肿瘤，证实该药物可以活化免疫系统来对抗癌细胞，患者对于此治疗的耐受性高，且尚未出现任何安全性疑虑。最后，作者总结表示有必要进行更大规模的临床试验来测试这种药物在治疗三阴性乳癌中的功效。
ESR1 变异与原位乳癌肿瘤之关联
雌激素受体-α（Estrogen receptor alpha, 由 ESR1 基因编码而成) 变异导致受体结构性活化（constitutive activation of the receptor）的情形，已被报导出现在大多数的乳癌患者中。在这个基因中超过 60 种变异与内分泌疗法抗药性有关。但是 ESR1 相关突变在原位肿瘤中的作用还没有得到充分证明。来自 Lund University 的 Dr. Saal 与其团队分析约 3200 个以族群为基础的早期原位乳癌真实世界数据，并确认 ESR1 突变的水平。其中只有 30 位患者带有原位 ESR1 变异，大多数变异出现在 C 端配体结合区。研究成果显示 ESR1 的变异是多变量分析中的重要因子，带有原位 ESR1 变异的患者比起其他患者有四倍以上的复发风险，而且，发生在原位肿瘤的变异更可预期内分泌治疗的失败。因此作者认为 ESR1 突变筛检可以帮助乳癌患者选择更适切的治疗方式。
注一：杂合性缺失是指位于同源染色体上相同基因座的两个等位基因，其中一个（或其中部分片段）发生缺失。
注二：Simon’s 2-Stage Study 常见于第二期癌症药物临床试验，是较为弹性的试验设计。
References
[1] https://www.cancer.gov/types/breast/research
[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802905
[3] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10774
[4] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10775
[5] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10776
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