AACR2021 精華：染色體不穩定性促癌細胞轉移，人們該如何應對？

2021 年 AACR 大會正式開跑，但因應新冠肺炎（COVID-19）疫情，連 2 年在線上舉辦。基因線上 GeneOnline 將精華整理 AACR 2021 大會重點，本篇聚焦癌細胞染色體不穩定性的機制、影響與研發進行亮點統整。

普通細胞與癌細胞皆會進行有絲分裂（mitosis），而大部分癌細胞分裂時會出現基因體不穩定性（genomic instability），引發染色體錯誤與突變，並製造出異質性（heterogeneous）細胞使癌細胞產生轉移性與抗藥性。目前，人類尚不知道基因體不穩定性的原因，但若能更加了解這個領域將可推動創新療法的研發，進而造福全球癌症患者。

正常基因如何變成癌症基因的？

Dana-Farber 癌症中心的 David Pellman 博士於會中，針對正常基因體如何演變成癌症基因體進行解釋，並且著重介紹促進基因體快速變化的 3 個關鍵，分別是全基因體複製（Whole genome duplication, WGD）、染色體破碎（chromothripsis）和斷裂-融合-橋循環（breakage-fusion-bridge cycle）。

全基因體複製和斷裂-融合-橋循環會產生異常的染色體分離（chromosome segregation）與微核（micronuclei）行程，而這些微核會經歷至少 3 個 DNA 受損階段：

微核的細胞核套（nuclear envelope）出現異常，破裂後引發 DNA 受損
接著，在下一輪有絲分裂期間，這些突變染色體會在 DNA 複製的過程中出現大量錯誤
再來，透過染色體破碎（染色體脫色）這過程，進一步修飾這些突變染色體

這些都是造成癌細胞突變、癌細胞快速變化的原因。但根據最新數據指出，全基因體複製會使細胞出現特定依賴性，並可作為抗癌療法的開發道路。

Pellman 博士最後更強調，近年來基因療法盛行，其中很多皆標靶癌症相關適應症。而 CRISPR/Cas9 基因編輯技術會引發染色體破碎或標靶器官毒性（on target toxicity）等狀況，所以在基因療法普及的時代下，這是需要考量到的要點。

染色體不穩定性是癌細胞轉移的主因之一

美國紀念斯隆凱特琳癌症中心醫學博士暨 Volastra Therapeutics 共同創辦人 Samuel Bakhoum 對擁有非整倍體（aneuploidy）（異常數量的染色體）但卻能穩定運作的細胞進行分享。他提到，染色體不穩定性與微核是判斷與推動癌細胞轉移的觀察因子。

Bakhoum 博士說到，微核破裂會使其雙股 DNA（double-stranded DNA, dsDNA）暴露於細胞質（cytoplasm）中，對細胞來說形同一種病毒感染。此時，正常細胞會激發發炎反應，並號招免疫細胞來殺菌，或促進細胞死亡。

然而，癌細胞有所不同，啟動發炎反應反而會增加癌細胞轉移的機率。癌細胞為了減敏 dsDNA 感應路徑（dsDNA-sensing pathway），也抑制巨噬細胞進入腫瘤微環境，會改變內質網受迫力（ER stress）與未摺疊蛋白質反應（unfolded protein response, UPR）路徑，並誘發環鳥苷酸蛋白（cGaMP protein）。

Bakhoum 博士從卵巢癌患者的樣本中發現，染色體不穩定性和微核與干擾素訊號（IFN signaling）降低和未摺疊蛋白質反應路徑啟動有所關聯。不僅如此，腫瘤微環境中的免疫細胞也表現出干擾素訊號降低的情形。

於是，他的研究團隊透過標靶調控 dsDNA 感應機制的 STING 蛋白，成功抑制癌細胞轉移；更提供未來研究標靶該路徑其他部分的抗癌潛力。

PARP 抑制劑成弱化癌細胞的主攻手

劍橋大學教授與 KuDOS Pharmaceuticals 創辦人 Stephen P. Jackson 博士也闡述了標靶癌細胞 DNA 損傷反應（DDR）路徑的抗癌優勢。他研究能抑制單股 DNA 損傷修復的 PARP 蛋白藥物，該藥物能破壞癌細胞修復機能，使其損傷不斷累積最終導致死亡。

Jackson 博士說明，細胞修復雙股 DNA 的損傷會採用 2 種方式，一是同質重組（homologous recombination, HR）與非同源染色體末端連接（nonhomologous end-joining, NHEJ）。而有許多如乳癌等在 DNA 修復基因突變（譬如 BRCA1/2 基因）的癌症，他們往往缺乏足夠修復力，所以只要抑制 PARP 蛋白就能引發癌細胞死亡。同時，癌細胞也會抑制藥物活化 NHEJ 與打擊 HR 的特性，來增加對 PARP 抑制劑的抗藥性。

值得注意的是，當 NHEJ 相關蛋白消失，就算沒有 BRCA 基因，HR 就能使癌細胞存活，但癌細胞也會因為抑制了 2 個 DNA 修復機制變得更脆弱。這個現象讓科學家開始思考弱化癌細胞的各種創新療法。

了解癌細胞複製壓力機制，開發新療法

史丹佛大學教授 Karlene Cimprich 博士說到，染色體不穩定性是癌細胞存活的方式之一。演講中他聚焦在癌細胞在出現 DNA 損害、二級結構（secondary structures）會引發複製壓力（replication stress），而長期處在複製壓力的癌細胞會依賴複製壓力反應存活；目前全球有公司已開始標靶複製壓力反應的要素，開發癌症新療法。

此外，他也強調，癌細胞會為了降低複製壓力造成的損害，啟動另一個 DNA 複製機制，而透過全盤了解癌細胞的存活方式，將可大大強化抗癌藥物開發。