AACR2021 精华:染色体不稳定性促癌细胞转移,人们该如何应对?

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2021 年 AACR 大会正式开跑,但因应新冠肺炎(COVID-19)疫情,连 2 年在线上举办。基因线上 GeneOnline 将精华整理 AACR 2021 大会重点,本篇聚焦癌细胞染色体不稳定性的机制、影响与研发进行亮点统整。

普通细胞与癌细胞皆会进行有丝分裂(mitosis),而大部分癌细胞分裂时会出现基因体不稳定性(genomic instability),引发染色体错误与突变,并制造出异质性(heterogeneous)细胞使癌细胞产生转移性与抗药性。目前,人类尚不知道基因体不稳定性的原因,但若能更加了解这个领域将可推动创新疗法的研发,进而造福全球癌症患者。

正常基因如何变成癌症基因的?

Dana-Farber 癌症中心的 David Pellman 博士于会中,针对正常基因体如何演变成癌症基因体进行解释,并且着重介绍促进基因体快速变化的 3 个关键,分别是全基因体复制(Whole genome duplication, WGD)、染色体破碎(chromothripsis)和断裂-融合-桥循环(breakage-fusion-bridge cycle)。

全基因体复制和断裂-融合-桥循环会产生异常的染色体分离(chromosome segregation)与微核(micronuclei)行程,而这些微核会经历至少 3 个 DNA 受损阶段:

  1. 微核的细胞核套(nuclear envelope)出现异常,破裂后引发 DNA 受损
  2. 接着,在下一轮有丝分裂期间,这些突变染色体会在 DNA 复制的过程中出现大量错误
  3. 再来,透过染色体破碎(染色体脱色)这过程,进一步修饰这些突变染色体

这些都是造成癌细胞突变、癌细胞快速变化的原因。但根据最新数据指出,全基因体复制会使细胞出现特定依赖性,并可作为抗癌疗法的开发道路。

Pellman 博士最后更强调,近年来基因疗法盛行,其中很多皆标靶癌症相关适应症。而 CRISPR/Cas9 基因编辑技术会引发染色体破碎或标靶器官毒性(on target toxicity)等状况,所以在基因疗法普及的时代下,这是需要考量到的要点。

染色体不稳定性是癌细胞转移的主因之一

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心医学博士暨 Volastra Therapeutics 共同创办人 Samuel Bakhoum 对拥有非整倍体(aneuploidy)(异常数量的染色体)但却能稳定运作的细胞进行分享。他提到,染色体不稳定性与微核是判断与推动癌细胞转移的观察因子。

Bakhoum 博士说到,微核破裂会使其双股 DNA(double-stranded DNA, dsDNA)暴露于细胞质(cytoplasm)中,对细胞来说形同一种病毒感染。此时,正常细胞会激发发炎反应,并号招免疫细胞来杀菌,或促进细胞死亡。

然而,癌细胞有所不同,启动发炎反应反而会增加癌细胞转移的机率。癌细胞为了减敏 dsDNA 感应路径(dsDNA-sensing pathway),也抑制巨噬细胞进入肿瘤微环境,会改变内质网受迫力(ER stress)与未折叠蛋白质反应(unfolded protein response, UPR)路径,并诱发环鸟苷酸蛋白(cGaMP protein)。

Bakhoum 博士从卵巢癌患者的样本中发现,染色体不稳定性和微核与干扰素讯号(IFN signaling)降低和未折叠蛋白质反应路径启动有所关联。不仅如此,肿瘤微环境中的免疫细胞也表现出干扰素讯号降低的情形。

于是,他的研究团队透过标靶调控 dsDNA 感应机制的 STING 蛋白,成功抑制癌细胞转移;更提供未来研究标靶该路径其他部分的抗癌潜力。

PARP 抑制剂成弱化癌细胞的主攻手

剑桥大学教授与 KuDOS Pharmaceuticals 创办人 Stephen P. Jackson 博士也阐述了标靶癌细胞 DNA 损伤反应(DDR)路径的抗癌优势。他研究能抑制单股 DNA 损伤修复的 PARP 蛋白药物,该药物能破坏癌细胞修复机能,使其损伤不断累积最终导致死亡。

Jackson 博士说明,细胞修复双股 DNA 的损伤会采用 2 种方式,一是同质重组(homologous recombination, HR)与非同源染色体末端连接(nonhomologous end-joining, NHEJ)。而有许多如乳癌等在 DNA 修复基因突变(譬如 BRCA1/2 基因)的癌症,他们往往缺乏足够修复力,所以只要抑制 PARP 蛋白就能引发癌细胞死亡。同时,癌细胞也会抑制药物活化 NHEJ 与打击 HR 的特性,来增加对 PARP 抑制剂的抗药性。 

值得注意的是,当 NHEJ 相关蛋白消失,就算没有 BRCA 基因,HR 就能使癌细胞存活,但癌细胞也会因为抑制了 2 个 DNA 修复机制变得更脆弱。这个现象让科学家开始思考弱化癌细胞的各种创新疗法。

了解癌细胞复制压力机制,开发新疗法

史丹佛大学教授 Karlene Cimprich 博士说到,染色体不稳定性是癌细胞存活的方式之一。演讲中他聚焦在癌细胞在出现 DNA 损害、二级结构(secondary structures)会引发复制压力(replication stress),而长期处在复制压力的癌细胞会依赖复制压力反应存活;目前全球有公司已开始标靶复制压力反应的要素,开发癌症新疗法。

此外,他也强调,癌细胞会为了降低复制压力造成的损害,启动另一个 DNA 复制机制,而透过全盘了解癌细胞的存活方式,将可大大强化抗癌药物开发。

延伸阅读:早期肾脏癌免疫疗法谁先达阵?MSD 领先,Roche、BMS 看到车尾灯?

参考资料:
1. https://geneonline.news/en/understanding-cancer-chromosomal-instability-highlights-from-the-aacr2021-discovery-science-plenary-session/

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