去年， AveXis 公司藉由 AVXS-101 治療第 1 型脊髓性肌肉萎縮症（spinal muscular atrophy，SMA）的第一期臨床試驗，AVXS-101 包含血清第 9 型腺病毒（adeno-associated virus serotype 9 vector，AAV9）載體和運動神經元存活基因（survival of motor neuron，SMN）。該臨床試驗結果指出，所有接受一次性靜脈注射 AVXS-101 的嬰兒都活著，且在 20 個月齡時沒有不良反應。
1 月 30 日（美國時間），James M. Wilson 博士所率領的研究團隊指出，他們透過高劑量 AAV9 和 SMN 基因進行獼猴和豬的 SMA 基因治療，這二種動物卻分別產生肝毒性和運動神經元毒性，進而影響牠們的生命，該研究刊登於《人類基因治療》（Human Gene Therapy）期刊。
該研究團隊指出，三隻幼年獼猴（14 個月齡）和 3 隻小豬（7 – 30日齡）以靜脈內注射近似於 SMN 臨床試驗所採用的劑量（2×1014 基因體拷貝數/kg）的 AAVhu68（AAV9 變異）載體和人類 SMN 轉殖基因後，幼年獼猴呈現嚴重的肝毒性，小豬呈現嚴重的神經毒性。三隻幼年獼猴的轉胺酶（transaminase）都顯著升高。當轉胺酶恢復正常時，二隻幼年獼猴沒有臨床後遺症，另外一隻卻發生急性肝衰竭和休克，並且在載體注射後 4 天接受安樂死。然而，幼年獼猴沒有感覺神經元異常症狀。雖然小豬無呈現肝毒性，但三隻小豬在載體注射後 14 天內，都呈現出本體感覺缺失（proprioceptive deficits）和影響步行能力的運動失調（ataxia，又稱小腦萎縮症）以及必須安樂死的症狀。
Spark Therapeutics 肝臟基因轉移部負責人 Federico Mingozzi 博士指出，血清型或製備載體的方法不同所造成，而出現雜質或物種特定毒性，可能是該研究與 AVXS-101 第一期臨床試驗的安全性結果呈現不同的主要原因。去年由 Spark Therapeutics 和 Pfizer 藥廠共同進行 SPK-9001 的第 1/2 期臨床試驗，是用 AAV 載體和凝血因子 IX 基因進行血友病治療，11 名患者沒有沒有發現嚴重不良事件。
美國基因治療股價開盤大跌
Wilson 博士原本為 Solid Biosciences 的基因治療項目負責人，但在發表該研究前，就已經先離職。該研究刊登之後，美國 FDA 已經對該公司的主要產品 SGT-001 進行了部分臨床控管，因為 SGT-001 為高劑量 AAV 基因療法，這使得該公司股價開盤時大跌 5.06%。同時，AveXis、Biogen、Sarepta Therapeutics、Audentes Therapeutics 基因等其餘基因治療公司也受到波及，分別跌了 1-4 %。
研究人員如何應對？ 莫急莫慌莫害怕
《人類基因治療》期刊編輯 Terence R. Flotte 博士和《人類基因治療方法》期刊編輯 Hildegard Büning 博士指出，基因治療領域的專業人員不該忽視並且對研究結果過度害怕，而應以“平衡和負責的態度”對其進行解釋和回應。他們也呼籲，不管是在學術界、產業界以及政府部門所有使用病毒載體的實驗室，應該完全保持透明性，並且鼓勵研究人員不要停止 AAV9 或其他 AVV 相關的基因治療，而且應該盡可能收集更多使用高劑量 AVV 患者的安全性和生物標記。
Flotte 和 Büning 也提到，若研究人員因為過度害怕，突然停止全身 AAV9 研究或臨床試驗，可能就會剝奪患者和其家屬真正的救命療法，因此建議研究人員使用不同的劑量、載體製劑、時間點和轉殖基因的實驗條件，並仔細控管這些條件，進行更嚴謹的安全性研究，以充分確定這些毒性結果的重現性和參數。
延伸閱讀：CRISPR/Cas9 技術 肌肉萎縮治療新篇章參考資料：
1. James M. Wilson, et al. Human Gene Therapy. January 29, 2018, ahead of print. https://doi.org/10.1089/hum.2018.015
2. https://www.genengnews.com/gen-exclusives/high-dose-aav-vector-experiments-prove-extremely-toxic-in-animal-studies/77901047
3. https://www.marketwatch.com/story/gene-therapy-stocks-slammed-after-scientist-reveals-safety-concerns-2018-01-30
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