去年， AveXis 公司借由 AVXS-101 治疗第 1 型脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的第一期临床试验，AVXS-101 包含血清第 9 型腺病毒（adeno-associated virus serotype 9 vector，AAV9）载体和运动神经元存活基因（survival of motor neuron，SMN）。该临床试验结果指出，所有接受一次性静脉注射 AVXS-101 的婴儿都活着，且在 20 个月龄时没有不良反应。
1 月 30 日（美国时间），James M. Wilson 博士所率领的研究团队指出，他们透过高剂量 AAV9 和 SMN 基因进行猕猴和猪的 SMA 基因治疗，这二种动物却分别产生肝毒性和运动神经元毒性，进而影响牠们的生命，该研究刊登于《人类基因治疗》（Human Gene Therapy）期刊。
该研究团队指出，三只幼年猕猴（14 个月龄）和 3 只小猪（7 – 30日龄）以静脉内注射近似于 SMN 临床试验所采用的剂量（2×1014 基因体拷贝数/kg）的 AAVhu68（AAV9 变异）载体和人类 SMN 转殖基因后，幼年猕猴呈现严重的肝毒性，小猪呈现严重的神经毒性。三只幼年猕猴的转胺酶（transaminase）都显著升高。当转胺酶恢复正常时，二只幼年猕猴没有临床后遗症，另外一只却发生急性肝衰竭和休克，并且在载体注射后 4 天接受安乐死。然而，幼年猕猴没有感觉神经元异常症状。虽然小猪无呈现肝毒性，但三只小猪在载体注射后 14 天内，都呈现出本体感觉缺失（proprioceptive deficits）和影响步行能力的运动失调（ataxia，又称小脑萎缩症）以及必须安乐死的症状。
Spark Therapeutics 肝脏基因转移部负责人 Federico Mingozzi 博士指出，血清型或制备载体的方法不同所造成，而出现杂质或物种特定毒性，可能是该研究与 AVXS-101 第一期临床试验的安全性结果呈现不同的主要原因。去年由 Spark Therapeutics 和 Pfizer 药厂共同进行 SPK-9001 的第 1/2 期临床试验，是用 AAV 载体和凝血因子 IX 基因进行血友病治疗，11 名患者没有没有发现严重不良事件。
美国基因治疗股价开盘大跌
Wilson 博士原本为 Solid Biosciences 的基因治疗项目负责人，但在发表该研究前，就已经先离职。该研究刊登之后，美国 FDA 已经对该公司的主要产品 SGT-001 进行了部分临床控管，因为 SGT-001 为高剂量 AAV 基因疗法，这使得该公司股价开盘时大跌 5.06%。同时，AveXis、Biogen、Sarepta Therapeutics、Audentes Therapeutics 基因等其余基因治疗公司也受到波及，分别跌了 1-4 %。
研究人员如何应对？ 莫急莫慌莫害怕
《人类基因治疗》期刊编辑 Terence R. Flotte 博士和《人类基因治疗方法》期刊编辑 Hildegard Büning 博士指出，基因治疗领域的专业人员不该忽视并且对研究结果过度害怕，而应以“平衡和负责的态度”对其进行解释和回应。他们也呼吁，不管是在学术界、产业界以及政府部门所有使用病毒载体的实验室，应该完全保持透明性，并且鼓励研究人员不要停止 AAV9 或其他 AVV 相关的基因治疗，而且应该尽可能收集更多使用高剂量 AVV 患者的安全性和生物标记。
Flotte 和 Büning 也提到，若研究人员因为过度害怕，突然停止全身 AAV9 研究或临床试验，可能就会剥夺患者和其家属真正的救命疗法，因此建议研究人员使用不同的剂量、载体制剂、时间点和转殖基因的实验条件，并仔细控管这些条件，进行更严谨的安全性研究，以充分确定这些毒性结果的重现性和参数。
延伸阅读：CRISPR/Cas9 技术 肌肉萎缩治疗新篇章参考资料：
1. James M. Wilson, et al. Human Gene Therapy. January 29, 2018, ahead of print. https://doi.org/10.1089/hum.2018.015
2. https://www.genengnews.com/gen-exclusives/high-dose-aav-vector-experiments-prove-extremely-toxic-in-animal-studies/77901047
3. https://www.marketwatch.com/story/gene-therapy-stocks-slammed-after-scientist-reveals-safety-concerns-2018-01-30
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