注意力不足过动症(attention deficit hyperactivity disorder , ADHD)在儿童族群盛行率约为 3-10%,将近一半儿童患者的症状会延续至成年期,临床诊断症状包含容易分心、过动和冲动。
神经化学研究认为 ADHD 与患者体内多巴胺、正肾上腺素浓度不足有关,而浓度过低则是因为受体功能异常,多巴胺受体与正肾上腺素受体都属于 GPCR(G-protein coupled receptor)蛋白家族。精神科的一类中枢神经刺激性药物即是标靶 GPCR 蛋白,借此增加患者脑内多巴胺受体与正肾上腺素浓度。近期提出此类药物的分子机制新发现,有助开发更有效的 ADHD 药物,相关结果发布于《Pharmacological Research》。
精神兴奋剂标靶分子:多巴胺、正肾上腺素受体复合物
过去标靶 GPCR 蛋白的精神科药物多将 GPCP 视为单体受体(monomeric),这项研究却指出 GPCP 的多巴胺受体 D4R(type 4 dopamine receptor)与正肾上腺素受体 α2AR(α2A adrenoceptor)会形成受体复合物,会影响药物作用的活性。
D4R、α2AR 皆存在在大脑皮层的神经细胞,过去已有研究分别指出两受体功能与精神疾病的关联:D4R 和极端人格特质和精神障碍有关,α2AR 则是许多神经兴奋剂药物标靶的分子。
在大脑皮质感染的小鼠模型中,小鼠 α2AR 受体会形成寡聚体(oligomeric),寡聚体再和 D4R 受体形成复合物。另外 α2AR 与不同 D4R 变体结合的亲和性有所差异,间接影响了复合物参与讯号传递的活性。研究发现 α2AR 和 D4.4R 形成的 α2AR-D4.4R 复合体活性高,常见的精神兴奋剂如儿茶酚胺(catecholamine)、多巴胺、肾上腺素都能活化该受体。至于 α2AR-D4.7R 复合体活性偏低,无法被茶酚胺或外源性 D4R 配体所活化。
精神科药物新标靶方向
过去相当多精神科药物都标靶 GPCR 蛋白,但倾向将 GPCR 蛋白视为单独作用的单体,忽略其形成复合体的分子特性,因此药物疗效无法最大化。此项研究则提出了药理设计的改善方向,特别对于 ADHD、冲动症的药物治疗有所帮助。
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1. Pharmacological Research, 2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661821003297?via%3Dihub
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