寻找肾上腺疾病新疗法,科学家尝试诱导多能干细胞重建肾上腺

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肾上腺会分泌调节血压、新陈代谢和生育能力等具关键功能的多种激素,在维持身体正常机能上有着举足轻重的作用,然而因缺乏有效手段,目前原发性肾上腺不全(primary adrenal insufficiency, PAI)等肾上腺疾病多采终生激素替代疗法治疗,但激素疗法同样具有显著副作用。

更好的方案是再生功能性肾上腺来合成激素并响应大脑反馈回路。在《Developmental Cell》新研究中,宾州大学(University of Pennsylvania)兽医学院团队成功引导培养皿中的干细胞分裂、成熟,发展并承担胎儿肾上腺的部分特征和功能,除了对相关疾病遗传学研究有所助益,也为未来新疗法开发创造新的道路。

诱导 iPSC 发展具人类肾上腺功能及特征

为达到引导多功能干细胞(iPSC)模拟正常人体肾上腺发育各阶段的目标,团队先使用类器官培养系统(organoid cultur system)让干细胞增殖,随后再利用挑选过的生长培养基,促使 iPSC 发育成后中间中胚层样(osterior intermediate mesoderm, PIM)组织类型,接着再引导细胞向下一阶段转变,成为肾上腺皮质祖细胞样细胞(adrenocortical progenitor-like cells)。

开发过程效率非常高,类器官中最终约有 50% 细胞成功分化为肾上腺皮质细胞,透过肾上腺标记物的分子检测及穿透式电子显微镜分析,研究人员确认培养皿中的细胞具有该阶段人类肾上腺细胞的典型特征,显示培养细胞已类似早期肾上腺的组织。

研究团队随后也进行了多项测试来评估培养细胞与人类肾上腺功能的相似程度,他们发现就像正常肾上腺一样,培养细胞也会产生如脱氢表雄酮(DHEA)的类固醇激素,同时还能对控制大脑与肾上腺间交流的反馈回路做出反应。

不仅如此,在研究人员使用会抑制肾上腺 DHEA 产生的药物后,iPSC 衍生的肾上腺细胞反应也与一般肾上腺相似,激素产生显著减少。研究人员认为,这代表这套系统可以用来筛选针对肾上腺激素的药物,让肾上腺激素过多或受到肾上腺分泌激素影响的前列腺癌患者受益。

新系统可来探查肾上腺疾病遗传学及药物筛选

研究资深作者、兽医学院助理教授 Kotaro Sasaki 表示,这项研究证明了一个概念,即在培养皿中建立一个功能与人类肾上腺发育早期阶段几乎相同的系统是可行的。研究为了解神秘的肾上腺提供窗口,未来将能用来探查肾上腺功能不全及肾上腺癌等相关疾病的遗传基础,或用于药物筛选,为患有这些疾病的人确定更好的疗法。

随着系统持续改进,团队希望就像成熟的成人肾上腺一样,未来能让培养细胞产生更多分层组织层次,并期望这种在培养皿中制造腺体的方法,有朝一日能为肾上腺疾病患者重建一个功能正常的大脑-肾上腺反馈回路。

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参考资料:
1. Developmental Cell, 2022,https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.010
2. https://penntoday.upenn.edu/news/penn-vet-recreating-adrenal-gland-petri-dish

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