阿斯特捷利康（AstraZeneca, AZ）近期公布第三期试验 CAPItello-291 结果，显示旗下药品 capivasertib 合并 fulvestrant (Faslodex) ，相较于安慰剂合并 fulvestrant ，针对在接受内分泌治疗（合并/不合并 CDK4/6 抑制剂）期间复发或之后恶化，晚期（无法手术）或转移性 HR 阳性、HER2-low 或阴性乳癌病人，能明显改善无疾病恶化存活（progression free survival, PFS）。
罗氏新核准的伴随性诊断能为 HER2-low 患者提供治疗选项（基因线上国际版）晚期 HR 阳性乳癌治疗选项有限
乳癌是最常见的癌症，也是占全球癌症死亡的主要原因之一。根据统计， 2020 年全球超过 200 万病人被诊断出患有乳癌，近 685,000 人因此死亡。
Hormone receptor (HR) 阳性乳癌（单一雌激素 [ER] 或孕激素受体 [PR]，或两者一起表达）为最常见的乳癌亚型，大约有 70% 的乳癌肿瘤被认为是 HR 阳性和 HER2-low 或阴性。 HR 阳性乳癌细胞的生长通常由雌激素受体 (ER) 驱动， 而针对 ER 驱动疾病的内分泌治疗目前被广泛应用于晚期癌症治疗，并且通常会合并 CDK 4/6 抑制剂。 然而，许多晚期病人会对 CDK4/6 抑制剂和当下所接受的内分泌治疗产生抗药性。 一旦发生这种情况，治疗选项就会变成有限（化疗可能是唯一选择 ） 并且存活率很低。 如何在治疗阶段性优化内分泌治疗和克服病人的抗药性，是目前乳癌研究的重点领域。
Capivasertib 可望治疗所有 AKT
Capivasertib 是一种研究中口服治疗新药，目前正处于治疗多种乳癌亚型、前列腺癌的第 III 期试验以及血液肿瘤的第 II 期试验中。 AKT，是在如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖转录及细胞迁移等多种细胞过程中起到重要作用的一种丝氨酸/苏氨酸(serine/threonine) 激酶。而此次研究中的 capivasertib 是一种针对现有三种 AKT 亚型 (AKT1/2/3) 的选择性 ATP 竞争性抑制剂，目前正评估其作为单一治疗或联合现有治疗之疗效，用于经 AKT 途径 (PI3K/AKT/PTEN) 生物标记改变的肿瘤，亦或是依赖该途径的信号传导而生存的肿瘤。此外，capivasertib 400 mg 依照四天停三天的间歇给药方案， 给药时需一天给药两次。
CAPItello-291 第三期临床试验显示可降低疾病恶化及死亡风险
CAPItello-291是一项第三期、双盲、随机分派试验，主要评估 capivasertib 合并 fulvestrant 相较于安慰剂合并 fulvestrant 治疗局部晚期（无法手术）或转移性 HR 阳性、HER2-low 或阴性乳癌病人的疗效与安全性。
该试验共招募全球 708 名经组织学证实为 HR 阳性、HER2-low 或阴性乳癌的成年病人，皆为接受芬香环转化酶抑制剂（aromatase inhibitor）且合并或不合并 CDK4/6 抑制剂治疗期间或之后疾病复发或恶化，以及针对晚期阶段接受过多达一线化疗的病人。 纳入试验的病人中约 40% 为AKT 途径中生物标记 (PI3K/AKT/PTEN) 改变的群组。此试验的主要评估指标为整体病人群以及经 AKT 生物标记改变的病人群之疾病恶化存活率。
结果显示，在整体病人群中， capivasertib 合并 fulvestrant 组相较于安慰剂合并 fulvestrant 组，无论是无疾病恶化存活率或是死亡风险皆降低 40%（风险比 [HR] 0.60，95% 信赖区间 [CI] 0.51- 0.71；p <0.001），两组中位数无疾病恶化存活期为 7.2 个月对照 3.6 个月，皆达统计上显著差异。 而在 AKT 生物标记改变的病人群中，相较于安慰剂合并 fulvestrant 组，capivasertib 合并 fulvestrant 组更是降低无疾病恶化存活率或死亡风险 50%（HR : 0.50，95% CI 0.38-0.65；p=<0.001)，两组中位数无疾病恶化存活期为， capivasertib 合并 fulvestrant 组 7.3 个月以及安慰剂合并 fulvestrant 组 3.1 个，亦达统计上显著差异。（见图一）
另外，在整体病人群中，capivasertib 合并 fulvestrant 组之客观缓解率 (objective response rate, ORR) 为 22.9%，安慰剂合并 fulvestrant 组为 12.2%；而在生物标记改变的病人群中则分别为 28.8% 和 9.7%。 虽然整体存活 (overall survival, OS) 数据在分析时尚不成熟，但这些早期数据结果仍令人鼓舞，该试验将继续评估 OS 当成关键的次要评估指标。
在安全性评估上，capivasertib 合并 fulvestrant 组与之前评估该组合的试验所观察到的相似。 在整体病人群中，capivasertib 合并 fulvestrant 组最常见的任何级别不良反应 (AE) 为腹泻 (72.4%)、恶心 (34.6%)、皮疹（38%）、倦怠 (20.8%) 以及呕吐 (20.6%)。 而发生 3 级或更高级别的不良反应分别为腹泻 (9.3%) 以及皮疹 (12.1%)。
上述试验结果将发表于 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 乳癌研讨会中。
延伸阅读：跟时间赛跑！基因检测降低乳癌治疗试错、提升治疗成效参考资料：
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305496
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