逆轉老化：抗衰老蛋白 GDF11 是神話還是童話 ?

文 / Nate Hsu

長生不老是數千年來，上從皇帝，下至百姓，孜孜追求的夢想。最有名的例子是貴為中國第一位皇帝的秦始皇，在 39 歲完成統一的霸業後便開始追求長生不老，多次派人上山下海找尋靈藥。2200 年後的現在，生物醫學界仍舊沒放棄釐清老化的因子與機制。

因為老化 (aging) 是世界各國迫在眉睫的難題，伴隨老化發生的肌肉功能退化 (muscular dysfunction)、心血管疾病 (cardiovascular disease) 與神經退化性疾病 (neurodegenerative diseases)，在個人與政府的醫療支出中都是沈重的負擔。近年來科學家已發現許多老化相關的基因與蛋白，其中最受矚目的莫過於 GDF11 (Growth Differentiation Factor 11)，被發現能改善老化鼠的骨骼肌功能，並入選國際科學頂尖期刊《Science》2014年發表的十大科學突破研究。

抗衰老研究的里程碑 – GDF11 改善心室肥大

2013 年來自哈佛幹細胞中心的 Amy Wagers 與 Richard Lee 之研究團隊，透過異質異體共生技術 (heterochronic parabiosis; HP) 將年輕老鼠與老化老鼠的血管互接，讓彼此成為血液循環的一部份。讓眾人訝異的是在老鼠們血液互通的四週後，老化鼠原本的心室肥大 (cardiac hypertrophy) 獲得了改善。實驗的結果似乎暗示著年輕老鼠的血液存在著返老還童的因子？故研究團隊透過西方墨點法 (Western blot) 分析，發現年輕與老化鼠血液中的 GDF11 蛋白質含量有顯著地差異，GDF11 在老化鼠血液中含量比較低，但與年輕鼠的血液循環互通後，老化鼠血液中的 GDF 11 含量又有回復的現象。所以研究團隊決定單獨將重組的 GDF11 (recombinant GDF11; rGDF11) 注入老化鼠的體內，測試是否也能得到類似 HP模型中的效果，以釐清年輕鼠血液能改善老化鼠心臟功能的機制。最後老化鼠在注射 rGDF 11 三十天後 (0.1 mg/kg)，看到改善心室肥大的效果，因此研究人員興奮地得出 GDF 11 具治療心臟老化潛力 (註 1) 的結論。

GDF11 幫助肌肉與神經細胞新生

2014 年，Wager 與 Lee 的研究團隊在《Science》期刊上同時發表兩篇 GDF11 逆轉衰老現象的文章，分別是改善老化鼠的肌肉能力與恢復大腦嗅覺力 (註 2、3)。伴隨老化而來的肌肉退化，是因為隨著年紀增大，體內負責修復肌肉組織的衛星細胞 (satellite cells) 不只數量減少，其活性也降低。研究員發現老化鼠在注射 rGDF11 後，能增加其跑步的耐力 (run time) 及握力 (grip strength)。肌肉功能的恢復，推測起因於 GDF 11可減少老化鼠衛星細胞的 DNA 受損程度與提高粒線體的生成力。另一個實驗中則是發現 GDF11 可透過促進血管重塑 (vascular remodeling) 與神經生成 (neurogenesis) 來改善老化鼠的嗅覺辨別力 (olfactory discrimination)。這些研究似乎暗示著 GDF11 是廣效性的逆齡因子，其能改善心臟、肌肉與神經細胞的功能，研究團隊評估 GDF 11 具有成為抗衰老藥物的潛力!

抗衰老小鼠實驗。來源：http://www.bio360.net/news/show/5179.html

延伸閱讀：端粒 × 衰老 × 癌症

質疑 GDF11 的聲浪出現

但懷疑 GDF11 抗衰老的聲音也開始出現。在 2015 年 7 月出版的《Cell Metabolism》期刊中，同時有兩篇文章對 GDF11 活性提出質疑。首先來自百年藥廠諾華 (Novartis) 的研究團隊公開挑戰 GDF11 的抗衰老活性。主導這個研究的 David Glass 博士表示，哈佛團隊偵測 GDF11 的抗體缺乏專一性，也能同時辨認與 GDF11 結構相似度高達 89% 的 GDF8，一種肌肉抑制素 (myostatin)。其研究成果顯示 GDF11 會隨著年紀增長而上升，並使 SMAD2/3 被磷酸化，導致肌母細胞 (myoblast) 無法分化，影響肌肉再生(註 4)，諾華研究團隊的結果完全與哈佛陣營相反! 加拿大沃太華 (University of Ottawa) 的研究也指出，在老化過程中，GDF11 會結合到 ACTRIIB 與 ALK-4/5 接受器，使得肌肉的再生受到抑制 (註 5)。這兩篇報告無疑是對 GDF11 的抗衰老活性一記重擊 ! 後續接踵而來的是更多對 GDF11 的質疑，《Circulation Research》上的一篇研究指出 GDF11 並不能改善心室肥大的現象 (註 6)。2016 年，葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline; GSK) 大藥廠發表在《Aging cell》期刊的研究也推翻了哈佛團隊提出 GDF11 可活化骨骼肌幹細胞的論點 (註 7)。

哈佛研究團隊的回應

那哈佛團隊又是怎麼回應這些研究呢？ Wagers 與 Lee 最新的期刊論文指出諾華團隊使用的抗 GDF11 抗體之專一性是造成研究結果不一致的主因 (註 8)，因為此抗體也會辨認到 25-kDa 的免疫球蛋白之輕鏈 (immunoglobulin light chain)，但他們先前使用的抗體是偵測 12.5-kDa 大小的 GDF11。如果細看實驗數據，會發現諾華團隊在蛋白質圖譜 12.5-kDa 的位置也同樣是 GDF11 隨著年齡上升而下降。而其他團隊的實驗結果可能是由於目前市場上 GDF11 的重組蛋白與偵測抗體上不穩定，導致不同團隊間的結論有所差異。儘管 GDF11 尚具爭議，但對哈佛團隊的好消息是加州大學舊金山分校 (University of California, San Francisco) 從 1899 名心臟病患者分析的臨床報告指出，當患者血液中 GDF8 與 11 的含量較高時會有較低的死亡率，而隨著年紀越大，血液中的 GDF8/11 會有下降的情形9。

產業界抗衰老臨床研究現況

有趣的是諾華藥廠在很短的時間內就對 GDF11 提出挑戰，其動機不知道是不是因為怕 GDF11 影響到他們未來的生意，因為諾華欲治療包涵體肌炎 (inclusion body myositis) 這種肌肉疾病的單株抗體Bimagrumab 正在臨床二期試驗中 (註 *)。在最新的業界發展中，年輕血液幫助老化鼠回春這件事，似乎也給了 Peter Thiel (PayPal 共同創辦人與 Facebook 投資者) 新的生意靈感，有意參與 Ambrosia 這家公司的換血返老還童臨床試驗。Ambrosia 欲徵求 600 位 35 歲以上的志願者參與換血試驗，接受 25 歲以下健康年輕人的血液，來探討抗衰老的效果，不過條件是志願者要支付 8000 美金的費用 (註 10)。

GDF11 尚待更多研究釐清其角色

儘管 GDF11 的作用尚未明朗，詳細的生理機制也尚待廠商開發更穩定的分析試劑與商品化的重組 GDF11 蛋白，讓更多研究人員去釐清 GDF11 的角色。但值得回味的是在 GDF11 的研究史裡，我們可以看到一個劃時代的發現在不同研究團隊中是如何爭論與挑戰，科學就是在越辯越明中發現真理! 而且不管 GDF11 最後的結果如何，從目前產業的動靜來看，GDF11 確實已點燃抗衰老研究的希望之火了!

註 *：諾華藥廠已在 2016 年 4 月宣布 Bimafrumab 的 phase IIb/III 臨床試驗失敗。

延伸閱讀：基因與老化系列專文(一) 生理時鐘的基因齒輪

參考文獻：
1. Loffredo et al., 2013. Growth Differentiation Factor Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell 153, 828-839.
2. Shiha et al., 2014. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle. Science 344, 649-52.
3. Katsimpadi et al., 2014. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors. Science 344, 630-4.
4. Egerman et al., 2015. GDF11 increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle. Cell Metabolism 22, 164-174.
5. Brun and Rudnicki 2015. GDF11 and the Mythical Fountain of Youth. Cell Metabolism 22, 54-56.
6. Smith et al., 2015. GDF11 Dose Not Rescue Aging-Related Pathological Hypertrophy. Circulation Research 117, 905.
7. Hinken et al., 2016. Lack of evidence for GDF11 as a rejuvenator of aged skeletal muscle satellite cells. Aging Cell 15, 582-584.
8. Poggioli et al., 2016. Circulating Growth Differentiation Factor 11/8 Decline with Age. Circulation Research 118, 29-37.
9. Olson et al., 2015. Association of growth differentiation factor 11/8, putative anti-ageing factor, with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans: analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts. European Heart Journal 36 3426-34.
10. Jocelyn Kaiser 2016. Young blood antiaging trail raises questions. Science News, DOI：10.1126/science.aag0716.

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