逆转老化：抗衰老蛋白 GDF11 是神话还是童话 ?

文 / Nate Hsu

长生不老是数千年来，上从皇帝，下至百姓，孜孜追求的梦想。最有名的例子是贵为中国第一位皇帝的秦始皇，在 39 岁完成统一的霸业后便开始追求长生不老，多次派人上山下海找寻灵药。2200 年后的现在，生物医学界仍旧没放弃厘清老化的因子与机制。

因为老化 (aging) 是世界各国迫在眉睫的难题，伴随老化发生的肌肉功能退化 (muscular dysfunction)、心血管疾病 (cardiovascular disease) 与神经退化性疾病 (neurodegenerative diseases)，在个人与政府的医疗支出中都是沈重的负担。近年来科学家已发现许多老化相关的基因与蛋白，其中最受瞩目的莫过于 GDF11 (Growth Differentiation Factor 11)，被发现能改善老化鼠的骨骼肌功能，并入选国际科学顶尖期刊《Science》2014年发表的十大科学突破研究。

抗衰老研究的里程碑 – GDF11 改善心室肥大

2013 年来自哈佛干细胞中心的 Amy Wagers 与 Richard Lee 之研究团队，透过异质异体共生技术 (heterochronic parabiosis; HP) 将年轻老鼠与老化老鼠的血管互接，让彼此成为血液循环的一部份。让众人讶异的是在老鼠们血液互通的四周后，老化鼠原本的心室肥大 (cardiac hypertrophy) 获得了改善。实验的结果似乎暗示著年轻老鼠的血液存在着返老还童的因子？故研究团队透过西方墨点法 (Western blot) 分析，发现年轻与老化鼠血液中的 GDF11 蛋白质含量有显著地差异，GDF11 在老化鼠血液中含量比较低，但与年轻鼠的血液循环互通后，老化鼠血液中的 GDF 11 含量又有回复的现象。所以研究团队决定单独将重组的 GDF11 (recombinant GDF11; rGDF11) 注入老化鼠的体内，测试是否也能得到类似 HP模型中的效果，以厘清年轻鼠血液能改善老化鼠心脏功能的机制。最后老化鼠在注射 rGDF 11 三十天后 (0.1 mg/kg)，看到改善心室肥大的效果，因此研究人员兴奋地得出 GDF 11 具治疗心脏老化潜力 (注 1) 的结论。

GDF11 帮助肌肉与神经细胞新生

2014 年，Wager 与 Lee 的研究团队在《Science》期刊上同时发表两篇 GDF11 逆转衰老现象的文章，分别是改善老化鼠的肌肉能力与恢复大脑嗅觉力 (注 2、3)。伴随老化而来的肌肉退化，是因为随着年纪增大，体内负责修复肌肉组织的卫星细胞 (satellite cells) 不只数量减少，其活性也降低。研究员发现老化鼠在注射 rGDF11 后，能增加其跑步的耐力 (run time) 及握力 (grip strength)。肌肉功能的恢复，推测起因于 GDF 11可减少老化鼠卫星细胞的 DNA 受损程度与提高粒线体的生成力。另一个实验中则是发现 GDF11 可透过促进血管重塑 (vascular remodeling) 与神经生成 (neurogenesis) 来改善老化鼠的嗅觉辨别力 (olfactory discrimination)。这些研究似乎暗示著 GDF11 是广效性的逆龄因子，其能改善心脏、肌肉与神经细胞的功能，研究团队评估 GDF 11 具有成为抗衰老药物的潜力!

抗衰老小鼠实验。来源：http://www.bio360.net/news/show/5179.html

延伸阅读：端粒 × 衰老 × 癌症

质疑 GDF11 的声浪出现

但怀疑 GDF11 抗衰老的声音也开始出现。在 2015 年 7 月出版的《Cell Metabolism》期刊中，同时有两篇文章对 GDF11 活性提出质疑。首先来自百年药厂诺华 (Novartis) 的研究团队公开挑战 GDF11 的抗衰老活性。主导这个研究的 David Glass 博士表示，哈佛团队侦测 GDF11 的抗体缺乏专一性，也能同时辨认与 GDF11 结构相似度高达 89% 的 GDF8，一种肌肉抑制素 (myostatin)。其研究成果显示 GDF11 会随着年纪增长而上升，并使 SMAD2/3 被磷酸化，导致肌母细胞 (myoblast) 无法分化，影响肌肉再生(注 4)，诺华研究团队的结果完全与哈佛阵营相反! 加拿大沃太华 (University of Ottawa) 的研究也指出，在老化过程中，GDF11 会结合到 ACTRIIB 与 ALK-4/5 接受器，使得肌肉的再生受到抑制 (注 5)。这两篇报告无疑是对 GDF11 的抗衰老活性一记重击 ! 后续接踵而来的是更多对 GDF11 的质疑，《Circulation Research》上的一篇研究指出 GDF11 并不能改善心室肥大的现象 (注 6)。2016 年，葛兰素史克 (GlaxoSmithKline; GSK) 大药厂发表在《Aging cell》期刊的研究也推翻了哈佛团队提出 GDF11 可活化骨骼肌干细胞的论点 (注 7)。

哈佛研究团队的回应

那哈佛团队又是怎么回应这些研究呢？ Wagers 与 Lee 最新的期刊论文指出诺华团队使用的抗 GDF11 抗体之专一性是造成研究结果不一致的主因 (注 8)，因为此抗体也会辨认到 25-kDa 的免疫球蛋白之轻链 (immunoglobulin light chain)，但他们先前使用的抗体是侦测 12.5-kDa 大小的 GDF11。如果细看实验数据，会发现诺华团队在蛋白质图谱 12.5-kDa 的位置也同样是 GDF11 随着年龄上升而下降。而其他团队的实验结果可能是由于目前市场上 GDF11 的重组蛋白与侦测抗体上不稳定，导致不同团队间的结论有所差异。尽管 GDF11 尚具争议，但对哈佛团队的好消息是加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco) 从 1899 名心脏病患者分析的临床报告指出，当患者血液中 GDF8 与 11 的含量较高时会有较低的死亡率，而随着年纪越大，血液中的 GDF8/11 会有下降的情形9。

产业界抗衰老临床研究现况

有趣的是诺华药厂在很短的时间内就对 GDF11 提出挑战，其动机不知道是不是因为怕 GDF11 影响到他们未来的生意，因为诺华欲治疗包涵体肌炎 (inclusion body myositis) 这种肌肉疾病的单株抗体Bimagrumab 正在临床二期试验中 (注 *)。在最新的业界发展中，年轻血液帮助老化鼠回春这件事，似乎也给了 Peter Thiel (PayPal 共同创办人与 Facebook 投资者) 新的生意灵感，有意参与 Ambrosia 这家公司的换血返老还童临床试验。Ambrosia 欲征求 600 位 35 岁以上的志愿者参与换血试验，接受 25 岁以下健康年轻人的血液，来探讨抗衰老的效果，不过条件是志愿者要支付 8000 美金的费用 (注 10)。

GDF11 尚待更多研究厘清其角色

尽管 GDF11 的作用尚未明朗，详细的生理机制也尚待厂商开发更稳定的分析试剂与商品化的重组 GDF11 蛋白，让更多研究人员去厘清 GDF11 的角色。但值得回味的是在 GDF11 的研究史里，我们可以看到一个划时代的发现在不同研究团队中是如何争论与挑战，科学就是在越辩越明中发现真理! 而且不管 GDF11 最后的结果如何，从目前产业的动静来看，GDF11 确实已点燃抗衰老研究的希望之火了!

注 *：诺华药厂已在 2016 年 4 月宣布 Bimafrumab 的 phase IIb/III 临床试验失败。

延伸阅读：基因与老化系列专文(一) 生理时钟的基因齿轮

参考文献：
1. Loffredo et al., 2013. Growth Differentiation Factor Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell 153, 828-839.
2. Shiha et al., 2014. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle. Science 344, 649-52.
3. Katsimpadi et al., 2014. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors. Science 344, 630-4.
4. Egerman et al., 2015. GDF11 increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle. Cell Metabolism 22, 164-174.
5. Brun and Rudnicki 2015. GDF11 and the Mythical Fountain of Youth. Cell Metabolism 22, 54-56.
6. Smith et al., 2015. GDF11 Dose Not Rescue Aging-Related Pathological Hypertrophy. Circulation Research 117, 905.
7. Hinken et al., 2016. Lack of evidence for GDF11 as a rejuvenator of aged skeletal muscle satellite cells. Aging Cell 15, 582-584.
8. Poggioli et al., 2016. Circulating Growth Differentiation Factor 11/8 Decline with Age. Circulation Research 118, 29-37.
9. Olson et al., 2015. Association of growth differentiation factor 11/8, putative anti-ageing factor, with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans: analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts. European Heart Journal 36 3426-34.
10. Jocelyn Kaiser 2016. Young blood antiaging trail raises questions. Science News, DOI：10.1126/science.aag0716.

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