基因也会度长絜大！与长基因相比，衰老与短基因的活性更相关

我们的 DNA 由大小差异很大的基因组成，人类基因可以短至几百或是长达 200 万个碱基。这些基因携带着建构蛋白质的指令，和其他维持身体运转的重要讯息。

美国西北大学（Northwestern University）化学与生物工程学系 Luís Amaral 教授和研究团队，试图验证一段 DNA 中被用来形成各种功能性产物的过程的讯息，例如蛋白质或 RNA 的遗传物质。他们想了解随着小鼠年龄的增长，这中间基因表达的变化。

最初，团队并没有计画研究基因长度，但在他们验证这过程基因表达变化的一致性时，“却发现研究结果显示看起来，一切似乎都是随机的”，Amaral 教授说。然而，他们并没有放弃。在 Amaral 实验室的博士后研究学者 Thomas Stoeger 建议下，该团队决定考虑基因长度的变化。先前的研究已经暗示，随着年龄的增长，基因活性可能会发生大规模的变化，也就是随着年龄的增长， RNA 的数量会随之下降，对长基因的影响比对短基因更大，并且会破坏转录作用 ( transcription )。

机器学习助攻，长短基因表达不同步解释了无法找到变化中的特定基因

研究团队使用机器学习算法 ( machine-learning algorithm ) 来分别最能说明 4、9、12、18 和 24 个月大的雄性小鼠，牠们的 17 种不同组织（包括心脏、大脑和肾脏） RNA 变化的特征。其中，研究中使用的小鼠品种在 24 个月时被认为是非常老。该分析说明了跨越组织的一致性：在年长的动物中，较长的转录本变得不像较短的转录本那样丰富。这种长短基因表达的不平衡，可能解释了为什么他们找不到一组表达正在发生变化的特定基因。

虽然特定表达的基因因实验而异，但整体来说，随着动物年龄的增长，较短的基因似乎比较长的基因更活跃；研究总会发现数百个似乎正在变化的基因，但若依线性的角度来看，更能看出趋势。该团队使用从各种类型的死后人体组织，以及在其他动物特定年龄时提取的组织中，收集数据并重复了该实验，发现这种与年龄相关的基因长度相关表达失衡，在所有生物体中都是一致的。其中，在人类身上的发现特别令人振奋，因为与基因相同且在相同实验室条件下饲养的小鼠不同，人类在不同时间过著不同的生活，且死于不同的原因。Amaral 教授说：“尽管存在各种多样性，但却发现了相同的模式，这一事实确实验证了这种特性相当强大。”

除端粒长度外，长短转录本的前 5%的基因与寿命长度相关

当团队研究最长和最短的转录本时，他们发现转录本最短的前 5% 的基因包括许多与较短寿命相关的基因，例如与维持端粒 ( telomere ) 长度有关的基因和免疫功能。端粒是存在于细胞染色体末端的一小段DNA，它与端粒结合蛋白一起，能控制细胞分裂周期并保持染色体的完整性，但它会随着年龄的增长而逐渐变短。团队发现，转录本最长的前 5% 的基因包括与长寿相关的基因，例如神经元活动 ( neuronal activity ) 和转录调控 ( transcriptional regulation ) 。他们还重新评估先前发表的动物实验数据，检查了 12 种抗衰老的干扰措施，并分别评估长短基因活性平衡的影响。他们发现其中七种干扰措施，包括雷帕霉素 ( rapamycin ) 和白藜芦醇 ( resveratrol ) 这两种抗衰老药物，可让长基因转录物相对增加，表明这种与衰老相关的失衡或许是可逆的。研究结果于 12 月发表在《Nature Aging》杂志上。

Amaral 教授推测转录失衡可能是由于有害曝露（例如病毒感染）在整个生命周期中的累积导致的，这种曝露逐渐改变了转录更长基因所需的细胞机制，这也显示了或许衰老，即是衡量这种不平衡的一个指标：当不平衡越大，年龄也越大，组织就越老化。

研究团队希望未来加速研究损伤如何影响年轻生物体的转录组失衡，并尽可能地了解抗衰老干扰措施，是否有助于恢复潜在破坏性曝露后发生的失衡。 Amaral 教授表示：“仍有很多悬而未决的问题需要探讨，例如转录机制究竟是如何随着年龄而改变的。我们希望这项研究能让科学界更振奋地进行相关实验，帮助人类更深入地了解正在发生的事情。”

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参考资料：
1. https://news.northwestern.edu/stories/2022/12/aging-is-driven-by-unbalanced-genes/