阿兹海默症认知退化能改善！ Eisai 旗下 Lecanemab 于 CTAD 发表三期试验结果

Eisai Co., Ltd. 于 11 月 29 日宣布旗下 lecanemab 的大型全球 3 期验证性 Clarity AD 临床试验结果，lecanemab 是一种高专一性的抗体药物，对短原纤维状结构的类淀粉蛋白（protofibril Aβ）有高亲和力，在细胞与动物试验中发现有优良的神经保护性、Aβ结合力与Aβ清除能力，用于治疗由阿兹海默症 (Alzheimer’s Disease, AD) 以及轻度阿兹海默症（mild Alzheimer’s Disease, mAD，亦或称为早期阿兹海默症，early AD）所引起的轻度认知障碍 (mild cognitive impairment, MCI) ，此次的试验确认大脑淀粉样蛋白沉积结果，将发表于旧金山市所举行的 2022 年阿兹海默症临床试验 (2022 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease , CTAD) 会议上。

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阿兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）会影响病人生活品质

AD 是一种进行性神经系统疾病，该疾病会导致记忆，思考和行为问题，严重影响罹患这种疾病的人及其亲人。随着全球年龄老化人口的增加，AD 已成为社会和医疗保健系统的一个关键问题。目前对于早期 AD 的治疗目标是对认知功能、日常生活活动和精神症状产生持续影响，通过减缓疾病进展而维持病人更长时间的独立性，并改善或维持其生活品质。

CLARITY AD 试验分析

Clarity AD 是一项全球验证性 3 期安慰剂对照、双盲设计、随机分派试验，共于北美、欧洲和亚洲的 235 个地点纳入 1,795 名早期 AD 病人（lecanemab 组：898 人，安慰剂组：897 人）进行试验。病人按 1:1 随机分配接受安慰剂或 lecanemab 10 mg/kg 静脉注射，每两周一次。同时，这些病人亦根据以下条件如 AD 或轻度 AD 所导致的 MCI、试验前是否使用核准的 AD 症状药物（例如 acetylcholinesterase inhibitors、 memantine 或两者）、ApoE4 突变型态和地理区域进行次族群分层。由于 Clarity AD 试验中的多元化招募策略，美国受试者中分别有 4.5% 和 22.5% 为黑人及西班牙裔。

试验的主要评估指标为 18 个月之临床失智评估量表（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, CDR-SB）。次要评估指标为 18 个月以 Centiloids 进行淀粉样蛋白正子断层造影 (Positron Emission Tomography, PET) 、AD 评估量表 – 认知分量表 14 (AD Assessment Scale – Cognitive Subscale 14, ADAS-Cog14)、AD 综合评分 (AD Composite Score, ADCOMS3) 和 AD 合作研究 – 轻度认知障碍日常生活量表活动 (AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS MCI-ADL4)。

试验结果显示，从基线至 18 个月 CDR-SB 的平均变化对于 lecanemab 组和安慰剂组分别为 1.21 和 1.66。Lecanemab 治疗在 18 个月时减低 -0.45 全球认知和功能量表指数（95% 信赖区间 (CI)：-0.67，-0.23；P=0.00005），这意味着下降速度放缓 27%，达到统计上显著差异。最早从六个月开始（差异：-0.17 [95% CI：-0.29，-0.05]；P<0.01），并且之后每 3 个月随着时间的推移而增加的绝对差异，相较于安慰剂，lecanemab 治疗都显示 CDR-SB 具达到统计上显著差异（所有 p 值均小于 0.01）。（如图一所示）

此外，所有的次要评估指标相较于安慰剂组，皆达到统计上显著差异（p < 0.001)。在淀粉样蛋白 PET 次分析中，lecanemab 治疗显示，从 3 个月开始的所有时间点，淀粉样蛋白斑块负荷均显著降低，达统计上差异。 Lecanemab 组和安慰剂组在 18 个月时 Centiloids 的平均变化分别为 -55.5 和 3.6（平均差：-59.1 [95%CI：-62.6，-55.6]；P<0.00001）; Lecanemab 亦于 18 个月时将 ADAS-Cog14 的认知功能减缓 26%（平均差：-1.44 [95%CI：-2.27，-0.61]；P=0.00065）。在 ADCOMS 评估中，lecanemab 组在 18 个月时减缓疾病进展 24%（平均差：-0.050 [95% CI：-0.074，-0.027；P=0.00002]）。在 18 个月时，Lecanemab 亦使 ADCS MCI-ADL 的日常生活活动指数减慢约 37%（平均差：2.016 [95%CI：1.208，2.823]；P<0.00001）。次族群分层中所有评估指标也显示与上述结果类似。

在安全性评估上，lecanemab 组最常见的不良事件 (>10%) 为输液反应（lecanemab：26.4%；安慰剂：7.4%）、ARIA-H（合并脑微出血、脑大量出血和表层铁质沉积；lecanemab 组：17.3%；安慰剂组：9.0%）、ARIA-E（水肿/积液；lecanemab 组：12.6%；安慰剂：1.7%）、头痛（lecanemab 组：11.1%；安慰剂：8.1%）和跌倒（lecanemab 组：10.4%；安慰剂：9.6%）。输注反应主要是轻度至中度（1-2 级：96%），并且常发生在第一次给药时 (75%)。

在试验期间，lecanemab 组和安慰剂组分别有 0.7% 和 0.8% 的受试者死亡，没有死亡案例与 lecanemab 相关或与淀粉样蛋白相关成像异常 (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 相关。Lecanemab 组中约 14.0% 以及安慰剂组约 11.3% 的受试者通报过严重不良事件。整体来说， lecanemab 组和安慰剂组分别有 88.9% 和 81.9% 的受试者于治疗中发生过不良事件。此外，在 lecanemab 组和安慰剂组中，分别约 6.9% 和 2.9% 的受试者发生因不良事件出现而导致停药的比例。

综上所述，相较于安慰剂组，lecanemab 组证明对于认知和功能以及次族群分层（种族、民族、合并症）的结果达一致性统计上差异。透过全球 CDR 评估（风险比：0.69）。Lecanemab 治疗将转化至下一阶段疾病的风险（轻度到中度，甚至重度 AD）降低约 31%。根据所观察 CDR-SB 数据进行外推分析至 30 个月可见，lecanemab 组需要 25.5 个月才能与安慰剂组在 18 个月时所达到的疾病状况相同，这意味着治疗组可减缓疾病进展约 7.5 个月。

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参考资料：

https://www.prnewswire .com/news-releases/eisai-presents-full-results-of-lecanemab-phase-3-confirmatory-clarity-ad-study-for-early-alzheimers-disease-at-clinical-trials-on-alzheimers-disease-ctad-conference-301689627.html

https://www.eisai.com/news/2022/news202285.html

https://www.cdc.gov/aging/aginginfo/alzheimers.htm#:~:text=Alzheimer’s%20disease%20is%20the%20most,thought%2C%20memory%2C%20and%20language