血液檢測可望成為預發阿茲海默症的吹哨者

國際失智症協會（Alzheimer’s Disease International, ADI），估算全球到 2050 年失智者患者將成長至 1 億 5 千 2 百萬人。而據台灣內政部的統計，在 2021 年底時， 65 歲以上的年長者罹患失智症的人數佔所有老年人比率約 7.64 % ，若再加上輕度認知障礙患者 ( Mild Cognitive Impairment, MCI ) 患者更高達25%。
阿茲海默症 ( Alzheimer’s Disease ) 雖然只是失智症的一種，但是患者人數卻超過失智症患者的一半 ( 約 50-60 % )，其特徵為澱粉樣蛋白老化斑 ( Amyloid plaques ) 及神經纖維糾結 ( Neurofibrillary tangles )、腦神經細胞間連結的喪失以及凋亡。

SOBA 檢測有望解決阿茲海默症確診後才治療的痛點

華盛頓大學 ( University of Washington, UW ) 的研究人員開發了一種稱為「可溶性寡聚合物結合分析」（Soluble Oligomer Binding Assay, SOBA）的測試，以測量血液中澱粉樣蛋白肽寡聚合物 ( peptide oligomers ) 的濃度，並檢測所有階段的阿茲海默症，包括發病前階段。該團隊的人體研究結果顯明，該測試還可以將阿茲海默症與其他澱粉樣蛋白疾病（包括帕金森氏症）區分開來。

目前對於阿茲海默症的治療多是在出現眾所周知的疾病跡象（例如記憶力減退）後，才有可能尋求治療；而被診斷為阿茲海默症後，最好的治療方案只會減緩症狀的進一步發展

研究團隊想找出在臨床明顯疾病出現之前幾十年就漸漸滋生的細微徵兆，尋求無法彌補的損害發生之前的干預疾病途徑，為解決上述痛點，開發出可靠的阿茲海默症診斷測試，協助確認阿茲海默症的診斷，並在認知障礙發生之前檢測出該疾病的跡象。華盛頓大學分子工程與科學研究所生物工程教授 Vaerie Daggett 博士說：「這對關於澱粉樣蛋白老化斑的有毒寡聚合物，如何存在並造成損害的研究很重要， SOBA 可能是此類測試的基礎，可以幫助識別阿茲海默症高風險的個體、或發展階段的疾病，以協助開發早期治療。」Daggett 博士同時也是 AltPep 公司的負責人。

澱粉樣蛋白疾病與蛋白質錯誤折疊，和不同毒性可溶性寡聚合體蛋白質的聚集有關。有毒澱粉樣蛋白 β 肽寡聚合體的形成，是發生阿茲海默症之前其他下游事件（如斑塊沉積和異常的 tau 蛋白磷酸化（ phosphorylation）的早期分子觸發因素。這些寡聚合物導致各種後續反應，包括神經元訊號受損、神經炎症、 tau 蛋白磷酸化和腦神經系統退化 ( neurodegeneration ) 。研究團隊估計，這些事件在疾病症狀出現前的 10 到 20 年就開始了。

SOBA 利用了有毒寡聚合物的獨特性，有效區分認知障礙族群

當錯誤折疊 ( misfolded ) 的 amyloid β-protein 澱粉樣蛋白開始聚集成寡聚合物時，它們會形成一種稱為 α 片層 (α-sheet) 的結構。 α 折疊在自然界中並不常見， Daggett 團隊過去的研究顯示，α 折疊傾向於與其他 α 折疊結合。該團隊使用 SOBA 與設計合成的 α-折疊，與腦脊液或血液樣本中的 α-折疊寡聚合物結合，然後該測試再使用標準方法，來確認附著在測試表面上的寡聚合物是由澱粉樣蛋白所組成。科學家解釋說：「 Daggett 折疊是一種非標準蛋白質結構，是在各種澱粉樣蛋白病相關蛋白質的分子動力學模擬中發現的，我們推斷這種結構可能代表了早期檢測的獨特目標，我們設計了穩定、可溶、無毒的 α 折疊肽來補充有毒物種中的 α 折疊結構。」該團隊評估了他們的阿茲海默症 SOBA 測試，使用了來自 310 名個體的 379 份血液樣本，這些人之前曾貢獻他們的血液樣本和一些醫療記錄用於阿茲海默症研究。在採集血液樣本時，參與者被記錄為沒有認知障礙、輕度認知障礙 ( mild cognitive impairment, MCI ) 、阿茲海默症或其他形式的失智症的跡象。

SOBA可廣泛應用於多種失智相關疾病

結果證實， SOBA 檢測可檢測阿茲海默症患者體內的 amyloid β-protein 毒性寡聚合體，並以 99% 的靈敏度和 99% 的特異性與其他形式的失智症區分開來。該測定從認知正常的對照組中鑑定出 13 個樣本，這些樣本表現出高毒性寡聚合物水準。且在隨後的幾年中，這 13 個樣本中的 12 個個案，被證實進展為輕度認知障礙或與阿茲海默症一致的腦部病理學。基本上，對於這 10 個人， SOBA 在症狀出現之前就檢測到了有毒寡聚合物。科學家們認為，這些結果表明 SOBA 檢測可以在臨床症狀出現之前檢測早期阿茲海默症的分子病理學。 SOBA-AD ( Alzheimer’s Disease )　在轉化為 MCI 之前數年，檢測到非認知受損對照中的寡聚合物，表明它可能提供獨立的 AD 臨床前檢測。

為了證明 SOBA 技術的更廣泛應用，團隊將帕金森氏症 ( Parkinson’s disease ) 和路易氏體失智患者 ( Lewy body dementia ) 的腦脊液樣本，也使用適用於檢測帕金森氏症相關毒性寡聚合物的 SOBA 測定法進行了評估。結果證實，這些測試在帕金森氏症和阿茲海默症患者之間，產生了強烈的訊號和良好的鑑別力，證明了該平台的模塊化和廣泛方法的應用概念。該團隊表示：「 SOBA 將阿茲海默症與其他形式的失智區分開來，臨床和神經病理學診斷的敏感性和特異性高達 99%；為探索 SOBA更廣泛的潛力，我們調整了 α-突觸核蛋白寡聚合體的檢測方法，並證實了它們在帕金森病和路易體失智症患者的腦脊液中同樣存在。」路易體失智症（Lewy body dementia）是僅次於阿茲海默症（Alzheimer’s disease）第二常見的原發性失智症，一種稱為路易體的蛋白質堆積於腦細胞內，尤其是位於與記憶、思考與控制運動有關區域的腦細胞。

SOBA－AD方法有望獲得 FDA 優先審查

Daggett 團隊說：「我們發現許多人類疾病與形成這些 α 折疊結構的有毒的寡聚合物積累有關，如阿茲海默症、帕金森氏症、第二型糖尿病等。 SOBA 正在收集這種獨特的 α 折疊結構，希望這種方法可以幫助診斷和研究許多其他蛋白質錯誤折疊疾病。」

Daggett 的團隊正在與 AltPep 合作，將 SOBA 技術開發為簡單的 SOBA ™ 診斷血液測試，以及用於澱粉樣蛋白疾病的疾病修飾 SOBIN ™ 療法，其目標是有毒的可溶性寡聚合物。定制的合成肽旨在選擇性地結合有毒的寡聚合物，以便在整個疾病進展過程中檢測和中和它們。 AltPep 的重點是早期、症狀前的檢測和治療。主導項目專注於阿茲海默症和帕金森病，以及即將出現的其他澱粉樣蛋白病。

失智症相關成本每年一兆美元，預計至 2030 年將增加一倍。為避免可預見的未來產生這樣龐大的醫療支出，FDA 已給予 AltPep 的阿茲海默症 SOBA-AD 診斷突破性治療資格 ( Breakthrough Designation )，可望進行診斷測試的優先審查，希望透過加速開發、評估和審查的過程，對危及生命或罹患不可逆疾病的患者和醫療照護者提供更有效的診斷或治療方法。

延伸閱讀：阿茲海默症認知退化能改善！ Eisai 旗下 Lecanemab 於 CTAD 發表三期試驗結果

參考資料：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213157119