血液检测可望成为预发阿兹海默症的吹哨者

国际失智症协会（Alzheimer’s Disease International, ADI），估算全球到 2050 年失智者患者将成长至 1 亿 5 千 2 百万人。而据台湾内政部的统计，在 2021 年底时， 65 岁以上的年长者罹患失智症的人数占所有老年人比率约 7.64 % ，若再加上轻度认知障碍患者 ( Mild Cognitive Impairment, MCI ) 患者更高达25%。
阿兹海默症 ( Alzheimer’s Disease ) 虽然只是失智症的一种，但是患者人数却超过失智症患者的一半 ( 约 50-60 % )，其特征为淀粉样蛋白老化斑 ( Amyloid plaques ) 及神经纤维纠结 ( Neurofibrillary tangles )、脑神经细胞间连结的丧失以及凋亡。

SOBA 检测有望解决阿兹海默症确诊后才治疗的痛点

华盛顿大学 ( University of Washington, UW ) 的研究人员开发了一种称为“可溶性寡聚合物结合分析”（Soluble Oligomer Binding Assay, SOBA）的测试，以测量血液中淀粉样蛋白肽寡聚合物 ( peptide oligomers ) 的浓度，并检测所有阶段的阿兹海默症，包括发病前阶段。该团队的人体研究结果显明，该测试还可以将阿兹海默症与其他淀粉样蛋白疾病（包括帕金森氏症）区分开来。

目前对于阿兹海默症的治疗多是在出现众所周知的疾病迹象（例如记忆力减退）后，才有可能寻求治疗；而被诊断为阿兹海默症后，最好的治疗方案只会减缓症状的进一步发展

研究团队想找出在临床明显疾病出现之前几十年就渐渐滋生的细微征兆，寻求无法弥补的损害发生之前的干预疾病途径，为解决上述痛点，开发出可靠的阿兹海默症诊断测试，协助确认阿兹海默症的诊断，并在认知障碍发生之前检测出该疾病的迹象。华盛顿大学分子工程与科学研究所生物工程教授 Vaerie Daggett 博士说：“这对关于淀粉样蛋白老化斑的有毒寡聚合物，如何存在并造成损害的研究很重要， SOBA 可能是此类测试的基础，可以帮助识别阿兹海默症高风险的个体、或发展阶段的疾病，以协助开发早期治疗。”Daggett 博士同时也是 AltPep 公司的负责人。

淀粉样蛋白疾病与蛋白质错误折叠，和不同毒性可溶性寡聚合体蛋白质的聚集有关。有毒淀粉样蛋白 β 肽寡聚合体的形成，是发生阿兹海默症之前其他下游事件（如斑块沉积和异常的 tau 蛋白磷酸化（ phosphorylation）的早期分子触发因素。这些寡聚合物导致各种后续反应，包括神经元讯号受损、神经炎症、 tau 蛋白磷酸化和脑神经系统退化 ( neurodegeneration ) 。研究团队估计，这些事件在疾病症状出现前的 10 到 20 年就开始了。

SOBA 利用了有毒寡聚合物的独特性，有效区分认知障碍族群

当错误折叠 ( misfolded ) 的 amyloid β-protein 淀粉样蛋白开始聚集成寡聚合物时，它们会形成一种称为 α 片层 (α-sheet) 的结构。 α 折叠在自然界中并不常见， Daggett 团队过去的研究显示，α 折叠倾向于与其他 α 折叠结合。该团队使用 SOBA 与设计合成的 α-折叠，与脑脊液或血液样本中的 α-折叠寡聚合物结合，然后该测试再使用标准方法，来确认附着在测试表面上的寡聚合物是由淀粉样蛋白所组成。科学家解释说：“ Daggett 折叠是一种非标准蛋白质结构，是在各种淀粉样蛋白病相关蛋白质的分子动力学模拟中发现的，我们推断这种结构可能代表了早期检测的独特目标，我们设计了稳定、可溶、无毒的 α 折叠肽来补充有毒物种中的 α 折叠结构。”该团队评估了他们的阿兹海默症 SOBA 测试，使用了来自 310 名个体的 379 份血液样本，这些人之前曾贡献他们的血液样本和一些医疗记录用于阿兹海默症研究。在采集血液样本时，参与者被记录为没有认知障碍、轻度认知障碍 ( mild cognitive impairment, MCI ) 、阿兹海默症或其他形式的失智症的迹象。

SOBA可广泛应用于多种失智相关疾病

结果证实， SOBA 检测可检测阿兹海默症患者体内的 amyloid β-protein 毒性寡聚合体，并以 99% 的灵敏度和 99% 的特异性与其他形式的失智症区分开来。该测定从认知正常的对照组中鉴定出 13 个样本，这些样本表现出高毒性寡聚合物水准。且在随后的几年中，这 13 个样本中的 12 个个案，被证实进展为轻度认知障碍或与阿兹海默症一致的脑部病理学。基本上，对于这 10 个人， SOBA 在症状出现之前就检测到了有毒寡聚合物。科学家们认为，这些结果表明 SOBA 检测可以在临床症状出现之前检测早期阿兹海默症的分子病理学。 SOBA-AD ( Alzheimer’s Disease )　在转化为 MCI 之前数年，检测到非认知受损对照中的寡聚合物，表明它可能提供独立的 AD 临床前检测。

为了证明 SOBA 技术的更广泛应用，团队将帕金森氏症 ( Parkinson’s disease ) 和路易氏体失智患者 ( Lewy body dementia ) 的脑脊液样本，也使用适用于检测帕金森氏症相关毒性寡聚合物的 SOBA 测定法进行了评估。结果证实，这些测试在帕金森氏症和阿兹海默症患者之间，产生了强烈的讯号和良好的鉴别力，证明了该平台的模块化和广泛方法的应用概念。该团队表示：“ SOBA 将阿兹海默症与其他形式的失智区分开来，临床和神经病理学诊断的敏感性和特异性高达 99%；为探索 SOBA更广泛的潜力，我们调整了 α-突触核蛋白寡聚合体的检测方法，并证实了它们在帕金森病和路易体失智症患者的脑脊液中同样存在。”路易体失智症（Lewy body dementia）是仅次于阿兹海默症（Alzheimer’s disease）第二常见的原发性失智症，一种称为路易体的蛋白质堆积于脑细胞内，尤其是位于与记忆、思考与控制运动有关区域的脑细胞。

SOBA－AD方法有望获得 FDA 优先审查

Daggett 团队说：“我们发现许多人类疾病与形成这些 α 折叠结构的有毒的寡聚合物积累有关，如阿兹海默症、帕金森氏症、第二型糖尿病等。 SOBA 正在收集这种独特的 α 折叠结构，希望这种方法可以帮助诊断和研究许多其他蛋白质错误折叠疾病。”

Daggett 的团队正在与 AltPep 合作，将 SOBA 技术开发为简单的 SOBA ™ 诊断血液测试，以及用于淀粉样蛋白疾病的疾病修饰 SOBIN ™ 疗法，其目标是有毒的可溶性寡聚合物。定制的合成肽旨在选择性地结合有毒的寡聚合物，以便在整个疾病进展过程中检测和中和它们。 AltPep 的重点是早期、症状前的检测和治疗。主导项目专注于阿兹海默症和帕金森病，以及即将出现的其他淀粉样蛋白病。

失智症相关成本每年一兆美元，预计至 2030 年将增加一倍。为避免可预见的未来产生这样庞大的医疗支出，FDA 已给予 AltPep 的阿兹海默症 SOBA-AD 诊断突破性治疗资格 ( Breakthrough Designation )，可望进行诊断测试的优先审查，希望透过加速开发、评估和审查的过程，对危及生命或罹患不可逆疾病的患者和医疗照护者提供更有效的诊断或治疗方法。

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参考资料：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213157119