近期 FDA 大動作核准 Biogen 的阿茲海默症藥物 Aduhelm，成為 20 年來藥物史上頭一遭。隨後 Eli Lilly 的 donanemab 與 Eisai 和 Biogen 的 lecanemab 也取得 FDA 新藥快速審查資格（Fast Track designation）。上述藥物都標榜能清除 β-類澱粉（β-amyloid）沈積斑塊，達成治療功效。
阿茲海默症的病理解釋
儘管 β-類澱粉沈積是許多阿茲海默病患的臨床特徵，但它是不是病理的源頭，仍是待考證的理論。除了 β-類澱粉，還有別的病理模型能解釋阿茲海默症是如何發生的嗎？
美國埃默里大學（Emory University）研究團隊轉而以神經傳遞機制下手。他們先前已針對中風與神經相關疾病，探討神經傳導機制中，控制鈣離子通道的 NMDA 受體角色。此次在阿茲海默症的小鼠模型裡，他們也發現剔除 NMDA 受體次單元 GluN3A，會導致阿茲海默症狀出現。研究成果發表於《Alzheimer’s & Dementia》。
缺乏 GluN3A 使鈣離子濃度失調
過去已知 GluN3A 在鈣離子通道的角色就像冷卻棒，能冷卻大腦訊號傳遞避免過度激活。此次動物模型結果指出，剔除 GluN3A 基因的老鼠短時間內不會造成影響，但隨著老鼠老化，便開始出現嗅覺缺陷、認知能力下降，以及最終是類澱粉沈積的阿茲海默症病徵。
他們探討原因，結果發現是大腦因缺少 GluN3A 調控，使得鈣離子濃度急劇上升，導致退化性興奮毒性（degenerative excitotoxicity）現象。鈣離子失調的理論，可以解釋為什麼阿茲海默症會出現神經發炎、神經退化症狀，甚至是造成類澱粉沈積的上游調控機制。
早期阿茲海默症的生物標記
目前阿茲海默症治療市場上，FDA 已核准 memantine 這款 NMDA 受體抑制劑藥物，但多用於緩解症狀。將來 memantine 結合針對 GluN3A 生物標記的治療，有望可從早期預防阿茲海默症發生。
延伸閱讀：阿茲海默症治療最新進展！2 款新抗體獲 FDA 突破性療法認定參考資料：
1. http://www.emoryhealthsciblog.com/alternative-model-for-alzheimers-neurodegeneration/
2. Alzheimer’s & Dementia, 2021; https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398
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