阿兹海默症(Alzheimer’s disease)为最常见的老人失智疾病,影响着全球至少 4000 万名患者,至今仍没有能完全根治的疗法。美国约翰霍普金斯医学院的研究团队于近期发表于《Journal of Biological Chemistry》的文献指出,透过“逆向工程”(reverse engineering)研究五名因阿兹海默症而过世的患者脑组织发现,其中一种特殊的聚糖(glycan)分子-糖蛋白(glycoprotein),可能在该疾病的进程中扮演着关键的角色,有望成为早期诊断与预防的新指标。
首款体外阿兹海默症检测获 FDA 核准!(基因线上国际版)无法清除脑内有害蛋白的细胞机转
阿兹海默症的致病机转尚未被完全研究透彻,但目前主要归咎为大脑的错误折叠的 β 淀粉样蛋白(amyloid)与过磷酸化 tau 蛋白累积成纤维状的沉积物(plaques)而造成脑部与神经系统退化所致。而大脑内的微胶细胞(microglia)可有效清除两有害蛋白,不过一旦其受体 CD33(Siglec-3)表现过多则将可能造成该细胞受损,进而影响其功能而导致阿兹海默症的产生。
根据过去的研究指出,透过特殊的聚糖分子可连结并活化 CD33 的作用;研究团队于是从五名已过世阿兹海默症患者的脑组织分析内含的数千种糖蛋白,成功辨识、解构与分离出与 CD33 相关的化合物-由唾液酸化硫酸脚质素(sialylated keratan sulfate)与受体型酪氨酸磷酸酶 zeta(receptor tyrosine phosphatase zeta, RPTP zeta)所组成的糖蛋白,并将其命名为 S3L。
由于此糖蛋白可见于呼吸道中,用于促进气管的过敏反应;研究团队便认为此聚糖在与 CD33 连结时对微胶细胞产生类似作用,进而使之失活。再加上 RPTP zeta S3L 于五名患者的脑组织中的表现较未患有阿兹海默症大脑多约两倍,显示其可能限制脑内清除有害蛋白质的能力。
研究团队的下一步预计深入研究 RPTP zeta S3L 的化合物结构,以了解其如何与 CD33 连结产生化学作用,并期望该分子在未来成为新的药物标靶分子与阿兹海默症的早期诊断指标。
国际药厂的阿兹海默症疗法开发进展
近期阿兹海默症药物的核准进展,非日本 Eisai 与美国 Biogen 合作的疗法 Aduhelm 最出名,其开创了 FDA 20 年来首度核准标靶清除 β 类淀粉蛋白斑块药物里程碑。尽管面临许多限缩用药对象、保险涵盖族群等风播,两公司仍于今年 5 月初宣布将提交另一阿兹海默症药物 Lecanemab 向的核准申请。
另外,其他多间制药大厂也在研发阿兹海默症新药方面取得进展,礼来(Eli Lilly)、罗氏(Roche)、Diadem 和 ProMis Neurosciences 均有药物正处于不同的开发阶段。礼来公司和罗氏旗下子公司基因泰克(Genentech)更努力推动各自的抗淀粉样蛋白药物(anti-amyloid drugs)进入最后临床阶段,前者将申请 FDA 加速核准程序,后者则预计将于 2022 年底公布临床数据。
参考资料:
1. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925822004008
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/johns-hopkins-medicine-researchers-link-sugar-studded-protein-to-alzheimers-disease