微软创办人 Bill Gates 于 2017 年 11月，分别投资英国失智症探索基金（Dementia Discovery Fund）和专门研究阿兹海默症（Alzheimer’s disease）治疗的新创公司各5000万美元，希望全球早日研发出有效疗法。可见阿兹海默症，俨然成为 21 世纪健康问题之一。
阿兹海默症的成因
阿兹海默症为一种不可逆、持续性的神经退化性疾病，主要症状为迷路、健忘、认知功能衰退、情绪不稳、行为改变等。而二个主要特征为脑内出现不正常的斑块（plaques）及神经纤维纠结（neurofibrillary tangles）。斑块主要由 β 类淀粉蛋白质（amyloid beta，简称 Aβ）大量堆积形成，而神经纠结物主要是 tau 蛋白过度磷酸化，造成微小管（microtubule）扭曲变形，堆积在细胞内而产生。
依年龄与遗传因素的不同，可分为早发性阿兹海默症和晚发性（又称偶发性）阿兹海默症。在所有阿兹海默症患者中，早发性阿兹海默症约占 5%。早发性阿兹海默症有较高的发生率。前类淀粉蛋白质（Amyloid Precursor Protein，简称 APP，是 Aβ 的前驱物）、早老素1（presenilin 1）、早老素2 等基因突变时，会增加 β类淀粉蛋白质（amyloid beta，简称 Aβ）堆积，和 tau 蛋白过度磷酸化，进而产生早发性阿兹海默症。载脂蛋白E4 （apolipoprotein E4，简称 ApoE4）为晚发性阿兹海默症主要的风险因子，会影响脑部 Aβ 的清除，当 Aβ 过多时，罹患阿兹海默症的风险就愈高。
粒线体异常诱发阿兹海默症
粒线体（mitochondrion）为人体最重要的胞器之一，负责制造细胞所需能量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，简称 ATP），也调控呼吸作用（respiration）、细胞凋亡、钙离子浓度等，相当于身体内细胞的能量工厂，如同“细胞的发电机”。
许多文献研究指出，粒线体异常（mitochondrial dysfunction）与阿兹海默症的进展恶化有关。当粒线体 DNA 产生突变和细胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，简称 COX）表现量增加时，会造成阿兹海默症患者的神经元（neurons）氧化性损伤。
抑制粒线体电子传递链（electron transport chain，简称 ETC）产生活性氧物质（reactive oxygen species，ROS），包括：过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HClO）等，透过氧化压力标记硝化酪胺酸（nitrotyrosine）、DNA 损伤标记8-hydroxy- 2-deoxyguanosine（简称 8-OHdG）得知，过多的 ROS 产生将损害蛋白质、脂质、核酸。增加 ROS 会削弱粒线体抗氧化能力，进而影响细胞氧化还原的状态，也会造成粒线体自噬（mitophagy）。
当突触粒线体（synaptic mitochondria）中的亲环素 D（cyclophilin D，简称 CypD）高度表现时，其堆积的 Aβ 将改变突触钙离子的平衡，进而影响神经的传导。CypD 为粒线体通透性转运通道（mitochondrial permeability transition pore，简称 mPTP）重要组成分子，CypD 从基质位移到 mPTP 时，会增加 CypD-mPTP 与腺苷酸转移酶（adenine nucleotide translocase）之间的交互作用，将导致通道打开，使得膜电位崩溃（collapse of membrane potential），最终造成神经元细胞死亡。
随着粒线体的氧化负担增加，会影响 FoxO 转录因子的活化，除了会诱导超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，简称 SOD）和过氧化氢酶（catalase）的活性之外，还会造成细胞周期停滞（arrest）和细胞死亡。
神经元与 β 类淀粉蛋白质（Aβ）
内质网异常诱发阿兹海默症
内质网（endoplasmic reticulum）为调控蛋白质生成品质与协助细胞内物质运输的主要胞器。内质网的结构与功能异常可能会促使阿兹海默症的恶化。
当内质网受到刺激时，使得蛋白质不完全折叠（unfolding）而累积在内质网中，造成内质网中的压力失去平衡，当细胞无法承受逐渐累积的压力时，就会产生内质网压力（stress）。内质网压力会活化肌醇依赖蛋白 1（inositol requiring protein 1，简称 IRE1）讯息传递路径，促使其下游基因 X 盒子结合蛋白1 （X- box binding protein 1，简称 XBP-1），进而控制脂质合成、内质网蛋白位移、帮助蛋白折叠以及内质网蛋白降解（protein degradation）相关基因等。XBP-1 启动子（promoter）区域多型性（polymorphism）被视为阿兹海默症的危险因子。
在阿兹海默症黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模式研究中，增加 XBP-1 表现量能减少钙离子从内质网释放，进而降低 Aβ 的毒性，而在秀丽隐杆线虫Caenorhabditis elegans）模式中，也呈现相似的结果。
内质网压力也会活化其他二个主要的讯息传递路径，分别是活化转录因子-6（activating transcription factor 6，简称 ATF6）、 蛋白质激酶 RNA 类内质网激酶（protein kinase RNA like ER kinase，简称 PERK）去诱导下游基因的表现帮助蛋白质折叠。当 ATF6 蛋白分解进入细胞核后，能活化内质网蛋白降解相关基因和 XBP-1。因此，当神经元细胞中，出现上述基因突变时，都可能造成阿兹海默症。
自噬作用异常诱发阿兹海默症
自噬作用（autophagy）就是细胞能将本身细胞内异常或过剩蛋白质迅速分解与再利用，此作用是包括人类为维持生命活动、不可或缺的重要机能。
哺乳动物标靶的雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，简称 mTOR）为自噬作用关键的酵素。在正常状态下，mTOR 可以活化 Unc-51激酶（Unc-51 like kinase，简称 ULK），再磷酸化 ATG 13，并使它与Atg1解离，抑制自噬作用的讯息传递，在雷帕霉素抑制 mTOR 活性时，ATG13 去磷酸化后，会与 ATG1 结合，促使自噬作用的发生。
除了 mTOR 讯息传递路径之外，还有三个机制与自噬作用有关。由 ATG5 和 ATG 7 经由微管结合轻链 3-II （microtubule associated light chain 3-II，LC3-II）调控，为第一个机制。Beclin1、Bcl-2、ULK1 等自噬作用蛋白直接作用为第二个机制。钙离子相关非典型讯息传递路径（non-canonical signaling pathway）为第三个机制。
当自噬作用相关基因突变而使得脑细胞失去自噬作用，将会使脑内的 Aβ 蛋白表现上升，可能会导致阿兹海默症发病。
延伸阅读：日本学者研究细胞自噬荣获 2016 诺贝尔生医奖参考资料：
1. Jan AT, et al. Front Aging Neurosci. 2017 Nov 1;9:356. doi: 10.3389. 2. http://edition.cnn.com/2017/11/13/health/bill-gates-announcement-alzheimers/index.html
3. 杨雨哲、孙承洲。台湾药学杂志，第 30 卷第 3 期，2014 年 9 月 30日，第 68-73 页。
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5. http://biopioneer.com.tw/?p=2282
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7. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=49941
8. Junichi Seino, et al. J Biol Chem. 2013 Sep 13; 288(37): 26898–907.
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