细胞激素释放症候群（cytokine release syndrome, CRS）为 CAR-T 疗法常见的副作用之一。当 CAR-T 细胞对抗肿瘤细胞时，会大量释放细胞激素，然后进一步过度发炎反应、微血管渗漏、凝血连锁反应等，严重时会导致器官受损和脑肿胀，甚至危及生命。面对此棘手的副作用，科学家也在积极寻求破解的办法，如改造 CAR-T、加入细胞激素抑制剂等。其中，抗 IL-6 单株抗体 Actemra（Tocilizumab，安挺乐）已获得美国 FDA 核准用于治疗严重 CRS。然而，该药物是否具有预防严重 CRS 的作用尚不清楚。
近日，由费城儿童医院 Regina M. Myers 医师的研究团队在 2020 移植与细胞治疗会议（Transplantation and Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMT, TCTM）所发表的一项前瞻性队列研究显示，当 B 细胞急性淋巴性白血病（B cell acute lymphocytic leukemia, B-ALL）儿童接受 Actemra 先发治疗（preemptive treatment, PT）时，CAR-T （Kymriah, tisagenlecleucel）导致的严重 CRS（4 级 CRS）的比例下降了近 50％。
先前的研究指出，高肿瘤负荷（high tumor load, HTB）的 B-ALL 患者（骨髓母细胞含量 ≥ 40％）在输注 CAR-T 细胞之后发生严重 CRS 的风险显著高于一般患者。因此，本篇研究评估 Actemra 先发治疗对于降低儿童、青少年和年轻人接受 CAR-T 之后 4 级CRS发生率的有效性。他们招募 15 名患者接受 Actemra 先发治疗且再接受 CAR-T 治疗（PT 组），以及 26 名患者接受 CAR-T 再接受标准 CRS 管理（stdCRS 组）。结果显示，PT 组有 27%（4/15）发生 4 级 CRS。相比之下，stdCRS 组有 50%（13/26）发生 4 级 CRS。二组之间 3/4 级 CRS 的发生率相似，60％ 比76.9％，所有患者均发展为 ≥ 2 级CRS。PT 组的 CRS 持续时间中位数为 8天，而 stdCRS 组为 10 天（p = 0.092），其中，所有 PT 组患者，不论年龄，CRS 的持续时间都短于 stdCRS 组。
再来就是 Actemra 先发治疗是否影响 CAR-T 的探讨。结果显示，PT 组和 stdCRS 组在第 28 天达完全缓解（complete response, CR）的患者比例为 87％ 和 85％，几乎相同（p = 1.00）。
另外，在 CAR-T 细胞输注后的 30 天内，Actemra 先发治疗不会影响医学资源的消耗。PT 组和 stdCRS 组的 ICU 入院率、使用机械通气、使用血管活性药物以及需要肾脏替代治疗的发生率相似。通过二种不同的评估量表，二组的死亡风险也相似。
总结以上，Actemra 先发治疗不仅能降低 CAR-T 的 4 级 CRS 发生率，而且不会影响其疗效。该研究团也表示，他们将进一步分析 CAR-T 细胞的扩增，缓解的持续时间以及其他安全性终点，包括神经毒性的发生率。
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参考资料：
1. Myers RM, et al “Risk-adapted preemptive tocilizumab decreases severe cytokine release syndrome after CTL019 CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia” TCTM 2020. Abstract 49.
2. https://tct.confex.com/tct/2020/meetingapp.cgi/Paper/14727
3. https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/tctm/85039
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