历经40年淬炼抗体药物为新兴药品领航

全球药物开发趋势，近年已逐渐将重心从小分子药物转移到抗体药物、新兴药物制剂等生物药品项目，生物药品通称为生物制剂，泛指所有从生物体（人、鼠、昆虫、植物、酵母菌、细菌…等）衍伸而来的药品。当中可以分成非基因工程产品（ex: 血液制剂、类毒素）以及基因工程产品(ex: 核酸药物、细胞治疗)。

生物药品占比逐年攀升抗体新药表现亮眼

生物药品已成为药物市场重要的驱动力，这点从销售额以及占比上可以略知一二。2018 年全球生物药品销售额为 2550 亿美元，预估在2023年将达到 4288 亿美元，复合年均增长率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）为11%，而生物药品在全球处方药市场的占比，也从 2014 年的 38% 增长到 2018 年的 45%，预估未来占比还将逐年攀升。年度十大销售药品中，生物药品的占比也从 2006 年的 15% 增长到 2018 年的 81%。美国 FDA 核准之生物药品也屡创新高，抗体新药更占了总件数的 10%。如此可观的成长趋势，主要来自药品使用需求的增长、生物药品或核准数量增高、新适应症与区域市场的扩增等因素。基因工程突破、生物药品传输技术创新等更是驱动新兴生物药品的发展的动力。

抗体药物的发展可追朔到 1959 年，第一次解开抗体的分子结构，往后抗体相关研究开展迅速，逐渐在医疗用途上扮演越发重要的角色，抗体药物发展的几个重要里程碑如下：

制程来源与技术提升开创抗体药物时代

早期单株抗体为鼠源性抗体 (murine antibody)，其免疫原性高，在人体内容易诱发HAMA (human antimouse antibody)，造成免疫排斥使得抗体药物药效难以维持。而人鼠嵌合抗体 (chimeric antibody) 虽降低了鼠源性的来源，但仍会引起 HACA (Human anti-chimeric antibody respone ) 的排斥反应；有赖抗体开发技术的进步，人源化抗体 (humanized antibody) 保留了约90%人类来源的抗体架构，大幅提高药物效果与安全性，而最新的技术门槛则是朝全人源抗体（full human antibody）迈进。

除了抗体制程来源的进步，抗体药物开发也倾向朝抗体药物复合体（antibody-drug conjugates, ADCs）、双特异性抗体（bispecific antibodies, BsAb）等创新技术发展。ADCs是将抗体与药物结合为一体的靶向药品，主要借由抗体的特性，提升药物在人体内的作用专一性，除了能提高药效外，亦可提升安全性、降低副作用。目前共有7件 ADC 抗体新药被核准上市，2011年上巿的 Adcetris 及2013年上巿的 Kadcyla 为 ADC 药物楷模，销售表现亮眼，预估 ADC 药物市场2016～2022年的复合年成长率有望达到21.8%。而稳定性、专一性则是ADC药物未来开发的改良重点。BsAb 为新型抗体药品之一，透过蛋白质工程技术，将二种针对不同抗原的抗原结合片段（fragment of antigen binding, Fab）或单链变异区片段（single-chain variable fragment, scFv）结合在同一个抗体上，使其可同时与二种以上不同的抗原决定位点（epitope）结合。相较单特异性抗体，双特异性抗体可同时辨认两种抗原，提高抗体药物的选择性同时改善安全性与提升效果。此外，也有机会改变过去两种单特异性抗体联合用药的处境，进而减少抗体药物开发与临床试验成本。截至2019年八月底，虽仅有3支双特异性抗体药物核准上市，但已有200多种在临床试验阶段，除了占最大宗的癌症药物外，治疗自体免疫疾病、传染病、中枢神经病变、慢性病等双特异性抗体开发亦不在少数。

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除开发技术的演进，抗体药物的作用标的也随时间不断移转，在2013年以前，主要以疾病的单一致病因子、特定生物标记物为标的（如EGFR、TNF、HER2等），而后免疫检查点（immune checkpoint）抑制剂则几乎霸占所有目光、竞争激烈，迄今已有5支PD-1mAb、3支PD-L1mAb成功上市。早期癌症治疗领域的抗体药物开发占比超过半数，其次以自体免疫疾病为大宗，约占1/3，近年其他领域如：传染病、中枢神经病变、慢性病、眼疾、心血管疾病、血液疾病等应用逐渐上升，成为执得开拓的新蓝海，亦吸引更多药厂投入开发，Sanofi、Roche、Pfizer、Eli Lilly 、Amgen等各大药厂亦积极抢进市场，可以预见未来将是群雄争霸的热门药物开发项目。

从抗体结构发现到第一支单株抗体技术发表经过16年，着手开发到第一只抗体药物成功上市耗费11年，后续的技术纯熟化又是再一个10年，历经近40年的淬炼才走到今日的抗体药物时代，不论在技术上、应用领域上都仍有能再突破之处，何时才能迎来抗体药物真正的辉煌时代？值得持续关注后续进展。

文 / Alma Wu