罕病福音！找到针对脑部疾病的 ASO 核酸药物副作用来源

核酸药物的发展在近几年相当受到关注，其中反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）衍生药物更被认为具有治疗中枢神经系统疾病的应用潜力，许多临床试验都在持续进行。

然而目前许多 ASO 药物在动物实验中仍存在严重的副作用问题，这也成为相关疗法发展上的障碍。在《Molecular Therapy—Nucleic Acids》新研究中，东京医科齿科大学团队现在发现 ASO 直接注射的副作用与大脑中钙失衡有关，未来或有望透过平衡钙浓度来改善，为 ASO 相关疗法的发展带来一丝曙光。

ASO 的神经毒性与大脑中钙失衡有关？

许多脑部疾病被认为与特定蛋白质有关，而 ASO 正好具有调节 RNA 和改变蛋白质生产的特殊能力，也因此在治疗应用上备受看好。为了只改变大脑中的蛋白质生成，治疗涉及将 ASO 直接注射到患者大脑和脊髓周围的脑脊液中，然而在动物实验中，此举往往会造成令人不适甚至危及生命的神经毒性反应。由于不清楚造成副作用的原因，研究人员也难以对症下药或打造更不具神经毒性的 ASO。

为了探索副作用的来源，日本研究团队在新研究中设计了一套急性毒性评分系统（Acute Toxicity Scoring System, ATSS），在小鼠模型中使用三种已知具有神经毒性的不同 ASO 来观察副作用的严重程度。

透过小鼠给药时的神经毒性行为分析，研究人员发现意识不清、自发性运动机能下降等活动力降低是主要症状，团队也因此将目光转移到细胞内的钙水平变化上。在后续的神经细胞实验中，团队的设想也获得证实，即具有神经毒性的 ASO 会降低细胞内游离钙（free calcium）的水平，未来或许有望透过改变钙平衡来降低神经毒性。

副作用更少的 ASO 疗法开发

团队认为，这项研究结果对开发有效且副作用更少的 ASO 疗法具有重要意义。除了对神经细胞造成细胞内钙失衡的发现，研究人员还注意到 ASO 中某些核苷酸序列（nucleotide sequences）与更大神经毒性间的关系，对于相关研究团队未来在替临床试验挑选 ASO 时，这些资讯或许将相当有用。

自首个 ASO 疗法获美国 FDA 准许用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）以来，ASO 在针对脑部疾病上的应用潜力就备受关注，考量到许多神经系统疾病并无有效的治疗手段，这项研究有望改善针对罕见脑部疾病的 ASO 疗法开发，为更多基于 ASO 且更少副作用的新疗法铺平道路。

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参考资料：
1. Molecular Therapy, 2022,https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010
2. https://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20221227-2/
3. https://www.tmd.ac.jp/press-release/20221227-2/