反转录病毒致癌秘密:一些共生菌会协助抑制免疫反应

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肠道细菌与人体健康息息相关,除了协助消化、提供营养及代谢,与免疫系统一起抵抗病原体,肠道细菌也是影响肿瘤发展的因素之一,其中一些已被发现与肠道及相关器官癌症进展具有关联。

《Cell Reports》最新研究中,科学家在小鼠模型中发现,一些共生细菌会透过抑制适应性抗肿瘤免疫反应,来促进鼠白血病病毒(MuLV)引起的白血病进展。新研究除了描述肠道微生物群增强远处器官肿瘤发生的机制,更指出了癌症治疗的潜在靶点。

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协助反转录病毒的肠道共生菌?

过去癌症被认为皆为细胞自发突变才导致生长和繁殖失控,最终形成肿瘤,但后来发现一些癌症可能由反转录病毒(retrovirus)传播,一些致癌反转录病毒更可能利用肠道细菌协助传播和复制,来导致肿瘤发展。芝加哥大学研究人员想知道,除了协助病毒传播及复制,共生细菌是否会以其他方式对反转录病毒发病机制产生影响。

为此,团队准备了无菌小鼠以及无特定病原、但有包含常见共生微生物的 SPF(specific pathogen free)小鼠,使两者都感染鼠白血病病毒。结果显示,尽管病毒在两种小鼠体内感染和复制都一样好,但只有 SPF 小鼠发展出高频肿瘤(high-frequency tumors)。

病毒诱导的癌细胞都会表达病毒抗原,这也使它们容易成为免疫攻击的目标,研究团队认为,很可能存在一种依赖微生物的免疫逃避机制,病毒可以用来保护病毒诱导的癌细胞,使它们免受免疫系统攻击持续存活。

在后续针对专门设计的免疫缺陷小鼠一系列实验中,团队发现,于无菌环境中的小鼠暴露于病毒时会出现肿瘤,其频率与免疫系统完整的 SPF 小鼠相同,由此得以确认抗肿瘤免疫反应确实被微生物所抵销,而微生物随后也被鉴定为共生细菌。

免疫负向调控基因表达增加,抑制免疫系统抗癌力

研究人员更发现,当小鼠体内同时存在病毒和共生细菌时,共生细菌会诱导三种已知是免疫负向调控(negative immune regulators)基因表达更多或上调,这些基因通常会在处理病原体后关闭免疫系统,但在这种情况下,它们反而抑制了原本应针对癌细胞的免疫反应。

其中两种免疫负向调控基因 Serpinb9b 和 Rnf128 过去已被认为是某些自发性癌症的人类预后不良指标,但没有人知道个中原因。透过白血病小鼠模型,团队现在得以确认细菌有助上调这些基因表达,使发展中的肿瘤逃避免疫系统的辨别。

尽管有了如此惊喜的发现,但并非所有共生细菌都具有促进肿瘤的特性,研究团队计画弄清楚具有这些特性的细菌有什么特别之处,并持续研究为什么这种免疫抑制能力只有在病毒和细菌同时存在时才会发挥作用。

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参考资料:
1.Cell Reports, 2022,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111341
2.https://biologicalsciences.uchicago.edu/news/viruses-suppress-immune-system-commensal-bacteria

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