类淀粉蛋白质（amyloid beta，简称 Aβ）和 Tau 蛋白为目前检测阿兹海默症的生物标记。然而，也有越来越多研究证据显示，血脑障壁（blood–brain barrier，简称 BBB）的改变也与早期阿兹海默症或其他神经退化性疾病有关。
近日，由南加州大学 Zilkha 神经遗传学研究所的研究团队发表于《Nature》的一篇研究显示，载脂蛋白 E4 （apolipoprotein E4，简称 APOE4）与血脑屏障的破坏有关。
APOE 主要有 APOE2、APOE3和 APOE4 等三种变体。与几乎所有的基因一样，人们携带 2 种 APOE 对偶基因，它们可能是相同的变体，也可能是不同的变体。先前研究证据显示，对偶基因皆是 APOE 4 的群体，得到阿兹海默症的风险是对偶基因皆是 APOE3 的 15 倍。携带一种 APOE4 变体的人罹病风险为对偶基因皆是 APOE3 的 4 倍。另外，携带 APOE4 的患者比那些不携带携带 APOE4 突变基因的患者出现退化性症状的时间更早。
该研究团队发现，认知正常但携带 APOE4 变异的群体脑脊液有血浆中的血小板衍生生长因子-受体-β（platelet-derived growth factor-receptor-β，简称 sPDGFRβ），随后这些群体罹患阿兹海默症，推测 sPDGFRβ 可能是通过血脑障壁溢漏出来，显示在认知能力下降之前，血脑障壁的完整性就已丧失。接着，他们进一步发现，在小鼠模型和死于阿兹海默症的患者大脑中，血脑屏障的破坏是由位于大脑微血管壁上的外被细胞（pericyte）退化引起的，外被细胞通常通过阻止构成微血管壁的内皮细胞之间连接的破坏来保护血脑障壁。
随后，他们使用动态对比增强磁共振影像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，简称 DCE-MRI）来调查那些有正常认知或轻度认知障碍患者的血脑障壁的通透性，并根据他们的 APOE 变异进行分组。然后，他们发现，那些认知正常且携带 1 个或 2 个APOE4 变异的人，在海马回（Hippocampus）和海马旁回（parahippocampal gyrus）的血脑障壁出现溢漏；在轻度认知能力下降的 APOE4 携带者中，这种情况更为严重。
他们进一步发现，轻度认知障碍且 APOE4 携带者的脑脊液中的亲环孢素蛋白 A（cyclophilin A）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，简称 MMP9）的表现高于认知功能正常的 APOE4 携带者和认知功能异常的 APOE3携带者。然而，这种变化与增加的Aβ或Tau蛋白无关。
最后，他们继续在活体外表现 APOE3 或 APOE4 的人类诱导多功能干细胞中，产生外被细胞。结果显示，表现 APOE4 的外被细胞比表现 APOE3 的外被细胞分泌更多的 cyclophilin A 和 MMP9。外被细胞分泌的 ApoE4 活化附近外被细胞的 cyclophilin A-MMP9 讯息传递路径，因此这些细胞会导致自身的死亡。ApoE4 还可以活化内皮细胞中的 cyclophilin A-MMP9 讯息传递路径。因此，外被细胞和内皮细胞的损伤都可能导致血脑障壁溢漏。然而，在最常见 APOE3 变体的群体，cyclophilin A-MMP9 讯息传递的活化和外被细胞损伤可能与认知障碍无关。在 APOE2 变体中血脑障壁的作用，尚未被评估，也仍然是未知的。
血脑障壁的分解到底是疾病过程的原因还是结果？是否会导致认知障碍，以及如何导致认知障碍仍需更多研究来证实。不管如何，本研究已解析 APOE4 促进认知障碍的机制，或许也能解释为什么 APOE4 携带者在中风或脑外伤后的预后比携带其他 APOE 变体的人更差。同时，本研究也大大推进阿兹海默症等神经退化性疾病研究的进展。
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1. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-2247-3
2. https://news.usc.edu/169420/alzheimers-gene-apoe4-blood-brain-barrier-cognitive-decline-usc-research/
3. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01152-8
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