染色体可人工合成?线虫体内合成染色体助基因治疗

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人体染色体由 DNA 组成,DNA 就像是棉线一样缠绕组蛋白(histone),形成常见的稳定染色体结构。当染色体结构异常会造成许多疾病,例如囊肿性纤维化(cystic fibrosis),是由于 CFTR 基因突变导致第 7 对染色体结构异常。现在已有研究透过细菌或酵母菌的人工染色体载体,应用于治疗这种基因突变疾病。

人工染色体(artificial chromosome, AC)是在没有组蛋白协助之下,DNA 自行形成染色体的机制。近期香港大学研究发现线虫胚胎动物模型,能合成完全外来 DNA 的人工染色体,且对于着丝点形成的机制观察,将来可应用于基因治疗领域,相关研究成果发布于《Nucleic Acids Research》。

染色体着丝点功能异常与癌症相关

染色体着丝点(centromere)是维持细胞复制与分裂正常运作的重要构造,当癌细胞着丝点被抑制活性或作用区位错误,会造成基因突变。也就是说,着丝点功能异常会导致染色体结构不稳定,甚至驱动肿瘤形成。但是着丝点形成的机制相当难研究,通常是在其已经形成稳定结构后才可观察得到。

透过外来基因观察着丝点形成机制

利用显微注射(microinjection)技术可将外来 DNA 注射到线虫胚胎内,并以萤光染色即时监测人工染色体的从初始(de novo)的形成过程。

结果显示在组蛋白 RbAp46/48 以及乙酰转移酶(acetyltransferase)HAT-1 协助之下,线虫的外源 DNA 可独立组装成超过 10-megabase 的人工染色体。这个现象有别于外源染色体注入大部分生物体后,经常会形成混杂生物本身 DNA 的人工染色体。

线虫模型优势

透过线虫分析染色体形成过程有 2 项优势。首先,线虫是透明的生物,有利萤光追踪染色体形成的过程。其次,线虫胚胎也是少数可以在接受外来 DNA 后被诱导形成着丝点的模式生物。

着丝点形成机制在许多生物中都可见,因此是研究物种演化的重要标记。此外,未来在治疗领域的应用也可以透过合成生物学,发展可进行复制且结构稳定的染色体,改善基因治疗的现有载体。

延伸阅读:B 细胞染色体结构异常使非编码 RNA 累积,提升血癌风险?

参考资料:
1. https://hku.hk/press/news_detail_23372.html
2. Nucleic Acids Research, 2021; https://academic.oup.com/nar/article/49/16/9154/6238422
3. Nucleic Acids Research, 2021; https://academic.oup.com/nar/article/49/16/9174/6355888

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