肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症，占所有癌症死亡人数中的五分之一。其中有将近 80% 被确诊为非小细胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)。在这之中，有 30% 病例可利用手术切除 (resectable)。作为 NSCLC 的主要治疗方式，侵袭性外科肿瘤切除术的疗效相对有限，不少病患最后仍会因复发而死亡，让术后无病存活率 (postoperative disease-free survival) 成为一项重要问题。
NSCLC 病患在手术切除后系统性使用 cisplatin 等辅助性化学治疗，在 5 年内仅能增加 5% 存活率，很显然地不再是最佳的肺癌疗法。随着专一性药物标靶恶性肿瘤蛋白活化路径，避免影响正常细胞， NSCLC 的治疗又增加了不少新的选项。
在一些晚期的 NSCLC 患者身上，EGFR (epidermal growth factor receptor)、PI3/AKT/mTOR、RAS-MAPK 和 NTRK/ROS1 这几条路径中会出现最主要驱动突变 (driver mutations)，于是 EGFR 抑制剂 —— erlotinib、gefitinib，PI3K/AKT/mTOR 抑制剂 —— everolimus 和 NTRK/ROS1 抑制剂 —— entrectinib 取代了化疗，成为第一线治疗。然而，新的肿瘤突变会使癌症细胞产生抗药性，伴随着肿瘤再度恶化，所以了解抗药机制和开发新药是现下的当务之急。
Tagrisso 为阿斯特捷利康 AstraZeneca 最畅销的第三代酪胺酸激酶抑制剂药物
十年前在肺癌中发现 EGFR 活化性突变会促使肿瘤恶化，随后 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 便被核可为 NSCLC 的第一线治疗方法。
FDA 目前已批准 Iressa (gefitinib)、Tarceva (erlotinib)、Gilotrif (afatinib) 和Tagresso (osimertinib) 作为具有 EGFR 突变，包含外显子 19 缺失突变 (exon 19 deletions) 或外显子 21 点突变 (L858R) 转移性 NSCLC 病患的第一线治疗药物。除此之外，Tagrisso是第三代的表皮生长因子受体酪胺酸酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)，能选择性地抑制后天获得的抗药性 EGFR-T790M 突变，大幅改善转移性 NSCLC 病患的预后。作为第一线治疗药物的 Tagrisso，在名为 FLAURA 的第三期临床试验中，提高了局部晚期或转移性 NSCLC 病患的整体存活率 (overall survival, OS)，疗效优于第一代 TKI (例如：Iressa 和 Tarceva)。
成功成为前线药物后，Tagrisso现在被考虑作为辅助性治疗，来治疗以进行切除手术的 NSCLC 病患。2020 ASCO 的虚拟科学计画中，主要研究者 Roy S. Herbst 博士讨论来自 ADAURA (计画编号：NCT02511106) 第三期临床试验中占大多数的阳性结果，该试验主要测试 Tagrisso 对 EGFR 突变且肿瘤已完全切除的 NSCLC 病患的疗效。
Herbst博士也提到，‘因为 NSCLC 在进行手术切除或化疗后，仍有很高复发率。而在 ADAURA 试验中，能够观察到于疾病的早期使用标靶治疗，能够提高术后无病存活率 (disease-free survival, DFS)，代表能降低复发率。’
ADAURA第三期临床试验
ADAURA 试验共招募了 682 名具有 EGFR 基因外显子 19 缺失突变，或是外显子 21 点突变 (L858R) 且处于非小细胞癌分期 IB~IIIA 的病患，进行随机给予Tagrisso 或安慰剂，此试验持续进行三年，除非期间受试者疾病复发。
Tagrisso 作为辅助性治疗，能够使 NSCLC stage II~IIIA 病患的疾病复发率或死亡率降低 83%；包括 IB stage 病患在内的研究显示，该药能够降低 79% 疾病复发率或死亡率。在试验进行两年后，可以发现使用 Tagrisso 的病患有高达 89% 没有癌症复发；相较之下，给予安慰剂对照的病患仅有 53% 没有复发。从试验中也可得知，无论先前是否接受过辅助性化疗，病患的无病存活率都有改善。
此外，Tagrisso 具有低危险比 (Hazard Ratio；意指不良事件发生率) 的特性，使之成为有高度疗效的选择，适用于各个亚群 (不同年龄层、性别、种族、非小细胞肺癌分期和 EGFR 突变种类)。此药在研究试验的治疗组中显示其具有良好耐受性、没有高毒性或致死性。
2020 年 4 月，AstraZeneca 宣布 ADAURA 临床试验结果足以令人信服，独立数据监测委员会 (Independent Data Monitoring Committee) 也建议可以及早解盲此临床试验。在解盲之后，所有的病患受试者的健康状况将会被持续追踪至少 1 年。
原文：Sangeeta Chakraborty, Ph.D.
编译：Lucy Wang
编辑：Ray Jhang
参考资料：
- https://meetinglibrary.asco.org/record/191929/abstract
- https://geneonline.news/en/2020/04/12/overwhelming-efficacy-allows-astrazeneca-to-end-cancer-drug-trial- sooner/
- https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106
- https://geneonline.news/en/2020/05/30/asco-2020-azs-tagrisso-promises-disease-free-survival-in-postoperative-egfr-mutation-positive-nsclc/
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
