癌症基因體學是癌症預防與治療的重要策略。2021 年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2021）「從臨床案例報告解析基因資訊」場次，以基因突變/變異對疾病篩檢、治療手段，以及病人家屬風險評估造成的影響等面向，探討基因體學應用於癌症臨床治療的可能性。
區分體細胞與生殖細胞變異的基因檢測
國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）Larissa Korde 博士的演講聚焦 2 點：將基因檢測區分為體細胞與生殖細胞變異的重要性，以及因全球性差異的變因，帶給病患與家庭不同治療選擇、疾病風險。
Korde 博士提及一個案例，一位轉移性乳癌（metastatic breast cancer）患者且有癌症家族史，接受消費者基因檢測（Direct-to-Consumer Genetic Testing, DTC）檢測家族罹癌風險，結果得出沒有任何致病基因。
國家癌症研究所 Larissa Korde 博士
但在臨床表現上，卻發現這位病人帶有致病基因 BRCA1，這個結果連帶影響病患本人接受的治療以及她女兒的篩檢安排。Korde 博士解釋這個例子出現落差的可能原因是，大部分乳癌檢測多著重 BRCA1/2、HER 等創始者突變（founder mutation）基因，但事實上，還有超過 1000 種 BRCA1/2 變異、以及 ATM、CHEK2、PTEN 基因都與乳癌有關。
辨別這些基因變異將影響後續治療措施，舉例來說，PAPR（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑對生殖細胞 BRCA1/2 變異功效良好，但若是應用在體細胞變異，目前仍沒有足夠數據能判定其有效性。
接著，她回顧上述事件各個問題面向，包含 DTC 諮詢前、後各階段，以及沒有醫護專業陪同下的檢測結果揭露。她認為 DTC 結果應該指出此案例帶有生殖細胞變異，而這項判斷需透過將檢測結果放回家族罹病風險脈絡、額外檢測、與預防策略才可驗證得出。
林奇氏症（Lynch syndrome）與癌症易感性
丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的 Matt Yurgelun 博士則討論了林奇氏症（Lynch syndrome）與特定基因的風險關係。林奇氏症是一種顯性遺傳疾病，因為病患生殖細胞突變與 DNA 修復功能受損所導致。這種疾病相當常見，也屬於一種癌症易感性疾病。
丹娜—法伯癌症研究所 Matt Yurgelun 博士
過去林奇氏症的診斷是針對不同器官的廣泛檢測，藉以判定病患可能易感哪種癌症。然而若更深入區分病患的個體差異，例如年齡、性別、基因、家族史，將有助於縮小罹癌器官的範圍，這點能從 Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) 與 ASK2ME 兩資訊庫的例子看出。舉例而言，PSM2 基因外顯率（penetrance）低，並且該突變與卵巢癌、胃腸道癌或泌尿道癌無關；而 MSHS 外顯率高，且是許多癌症的致癌基因。
接著，他指出罹患林奇氏症的幾個風險因子，以及可以針對個人風險評估的檢測工具。他以一位帶有 MSHS 變異且有癌症家族史的 27 歲女性林奇氏症患者為例，透過風險評估可得知她有罹患大腸直腸癌、子宮內膜癌的風險，罹患尿道癌、胰臟癌風險則較低。但若情境是她帶有 PSM2 突變，那麼可能罹患癌症與風險管理都會有所差異。
鑲嵌型（mosaic）突變
德州大學安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MD Anderson）Courtney DiNardo 博士指出遺傳變異不會總是來自生殖細胞變異，有時候也會是體細胞變異，而這種突變需要特別的分子檢測工具才可測得。
她一個 43 歲乳癌、有癌症家族史的女性病患為例。患者進行基因檢測後，得知帶有鑲嵌型（mosaic）TP53 致病突變，這種突變與罕見家族性癌症症候群李-佛美尼症候群（Li-Fraumeni Syndrome, LFS）有關，且容易導致女性罹患乳癌。
德州大學安德森癌症中心 Courtney DiNardo 博士
該病患鑲嵌型突變的次異型合子（sub-heterozygous）基因頻率為 25%，意味著可能是由體細胞複製性造血作用（clonal hematopoiesis）造成。透過骨髓評估確認該突變與生殖腺無關後，這位病人便沒有接受 LFS 的治療、且對放射治療反應良好，也持續進行對乳癌與血癌的監測。
複製性造血作用是血幹細胞不斷複製、增生形成不同亞群（subpopulation）的血球細胞，這個過程可能造成了體細胞突變，並與產生與特定組織有關的長久影響。這種突變在 DNA 修復的表觀遺傳（epigenetic）調控機制很常見，更與癌症發生有關。高齡者、卵巢癌患者、抽煙者有較高機率發生此種突變，突變則會增加罹患血癌與心血管疾病風險。因此，DiNardo 博士特別指出在致病基因發生率低的情況下須格外注意。
Q&A
Q1. 如何評估不確定意義的變異（variants of uncertain significance, VOS）對病患造成的影響？
Korde 博士認為臨床表現與家族史應加入評估項目，同時需考量以特定種族為基礎的盛行率統計，任何判斷都需經多重工具驗證。
Yurgelun 博士強調並不是所有變異都同等重要，一些臨床測試可提供額外判斷的證據，使用不同基因檢測工具也應仔細分類其功能。有可能一種檢測測得的致病基因，在另一種檢測工具的結果卻是 VOS，因此遺傳諮詢師應在這個過程介入其專業。
Q2. 當基因檢測結果與臨床證據不符時，該如何判斷其有效性？
Yurgelun 博士認為基因外險率與風險評估之間的關係仍然重要。DiNardo 博士則指出應格外注意選擇要進行檢測的基因組合。
至於進行消費者基因檢測完成的後續跟進，Korde 博士認為若結果顯示陽性當然是重要資訊，但臨床判斷也不應只奠基這項資訊，而需要與 FDA 核准的臨床試驗證據進一步比對驗證；若檢測結果顯示為陰性，並已知病患有惡性腫瘤或/且家族史，就應著手進行臨床與確認測試。
Q3. 若持續從游離 DNA（cell-free DNA）檢測到突變該如何判斷？
DiNardo 博士回應這個檢測結果可能是來自受試者的正常細胞、生殖細胞變異、或者複製性造血作用，了解受試者變異等位基因頻率（variable allelic frequency, VAF）可以提供判斷的線索。DiNardo 博士也提及複製性造血作用可以解釋一些繼發性白血病（secondary leukemia）病患的病因。
作者：Sahana Shankar
編譯：Kathy Huang
參考資料：
1. https://geneonline.news/en/extracting-clinical-information-from-cancer-genomics/
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