癌症基因体学是癌症预防与治疗的重要策略。2021 年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2021）“从临床案例报告解析基因资讯”场次，以基因突变/变异对疾病筛检、治疗手段，以及病人家属风险评估造成的影响等面向，探讨基因体学应用于癌症临床治疗的可能性。
区分体细胞与生殖细胞变异的基因检测
国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）Larissa Korde 博士的演讲聚焦 2 点：将基因检测区分为体细胞与生殖细胞变异的重要性，以及因全球性差异的变因，带给病患与家庭不同治疗选择、疾病风险。
Korde 博士提及一个案例，一位转移性乳癌（metastatic breast cancer）患者且有癌症家族史，接受消费者基因检测（Direct-to-Consumer Genetic Testing, DTC）检测家族罹癌风险，结果得出没有任何致病基因。
国家癌症研究所 Larissa Korde 博士
但在临床表现上，却发现这位病人带有致病基因 BRCA1，这个结果连带影响病患本人接受的治疗以及她女儿的筛检安排。Korde 博士解释这个例子出现落差的可能原因是，大部分乳癌检测多着重 BRCA1/2、HER 等创始者突变（founder mutation）基因，但事实上，还有超过 1000 种 BRCA1/2 变异、以及 ATM、CHEK2、PTEN 基因都与乳癌有关。
辨别这些基因变异将影响后续治疗措施，举例来说，PAPR（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂对生殖细胞 BRCA1/2 变异功效良好，但若是应用在体细胞变异，目前仍没有足够数据能判定其有效性。
接着，她回顾上述事件各个问题面向，包含 DTC 咨询前、后各阶段，以及没有医护专业陪同下的检测结果揭露。她认为 DTC 结果应该指出此案例带有生殖细胞变异，而这项判断需透过将检测结果放回家族罹病风险脉络、额外检测、与预防策略才可验证得出。
林奇氏症（Lynch syndrome）与癌症易感性
丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的 Matt Yurgelun 博士则讨论了林奇氏症（Lynch syndrome）与特定基因的风险关系。林奇氏症是一种显性遗传疾病，因为病患生殖细胞突变与 DNA 修复功能受损所导致。这种疾病相当常见，也属于一种癌症易感性疾病。
丹娜—法伯癌症研究所 Matt Yurgelun 博士
过去林奇氏症的诊断是针对不同器官的广泛检测，藉以判定病患可能易感哪种癌症。然而若更深入区分病患的个体差异，例如年龄、性别、基因、家族史，将有助于缩小罹癌器官的范围，这点能从 Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) 与 ASK2ME 两资讯库的例子看出。举例而言，PSM2 基因外显率（penetrance）低，并且该突变与卵巢癌、胃肠道癌或泌尿道癌无关；而 MSHS 外显率高，且是许多癌症的致癌基因。
接着，他指出罹患林奇氏症的几个风险因子，以及可以针对个人风险评估的检测工具。他以一位带有 MSHS 变异且有癌症家族史的 27 岁女性林奇氏症患者为例，透过风险评估可得知她有罹患大肠直肠癌、子宫内膜癌的风险，罹患尿道癌、胰脏癌风险则较低。但若情境是她带有 PSM2 突变，那么可能罹患癌症与风险管理都会有所差异。
镶嵌型（mosaic）突变
德州大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MD Anderson）Courtney DiNardo 博士指出遗传变异不会总是来自生殖细胞变异，有时候也会是体细胞变异，而这种突变需要特别的分子检测工具才可测得。
她一个 43 岁乳癌、有癌症家族史的女性病患为例。患者进行基因检测后，得知带有镶嵌型（mosaic）TP53 致病突变，这种突变与罕见家族性癌症症候群李-佛美尼症候群（Li-Fraumeni Syndrome, LFS）有关，且容易导致女性罹患乳癌。
德州大学安德森癌症中心 Courtney DiNardo 博士
该病患镶嵌型突变的次异型合子（sub-heterozygous）基因频率为 25%，意味着可能是由体细胞复制性造血作用（clonal hematopoiesis）造成。透过骨髓评估确认该突变与生殖腺无关后，这位病人便没有接受 LFS 的治疗、且对放射治疗反应良好，也持续进行对乳癌与血癌的监测。
复制性造血作用是血干细胞不断复制、增生形成不同亚群（subpopulation）的血球细胞，这个过程可能造成了体细胞突变，并与产生与特定组织有关的长久影响。这种突变在 DNA 修复的表观遗传（epigenetic）调控机制很常见，更与癌症发生有关。高龄者、卵巢癌患者、抽烟者有较高机率发生此种突变，突变则会增加罹患血癌与心血管疾病风险。因此，DiNardo 博士特别指出在致病基因发生率低的情况下须格外注意。
Q&A
Q1. 如何评估不确定意义的变异（variants of uncertain significance, VOS）对病患造成的影响？
Korde 博士认为临床表现与家族史应加入评估项目，同时需考量以特定种族为基础的盛行率统计，任何判断都需经多重工具验证。
Yurgelun 博士强调并不是所有变异都同等重要，一些临床测试可提供额外判断的证据，使用不同基因检测工具也应仔细分类其功能。有可能一种检测测得的致病基因，在另一种检测工具的结果却是 VOS，因此遗传咨询师应在这个过程介入其专业。
Q2. 当基因检测结果与临床证据不符时，该如何判断其有效性？
Yurgelun 博士认为基因外险率与风险评估之间的关系仍然重要。DiNardo 博士则指出应格外注意选择要进行检测的基因组合。
至于进行消费者基因检测完成的后续跟进，Korde 博士认为若结果显示阳性当然是重要资讯，但临床判断也不应只奠基这项资讯，而需要与 FDA 核准的临床试验证据进一步比对验证；若检测结果显示为阴性，并已知病患有恶性肿瘤或/且家族史，就应着手进行临床与确认测试。
Q3. 若持续从游离 DNA（cell-free DNA）检测到突变该如何判断？
DiNardo 博士回应这个检测结果可能是来自受试者的正常细胞、生殖细胞变异、或者复制性造血作用，了解受试者变异等位基因频率（variable allelic frequency, VAF）可以提供判断的线索。DiNardo 博士也提及复制性造血作用可以解释一些继发性白血病（secondary leukemia）病患的病因。
作者：Sahana Shankar
编译：Kathy Huang
参考资料：
1. https://geneonline.news/en/extracting-clinical-information-from-cancer-genomics/
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