ASH 2021 重点集锦：唐氏症伴随白血病的治疗方式与检测

唐氏症（Down syndrom, DS），又称为21-三体症（trisomy 21），为染色体数目异常疾病。患有唐氏症的儿童常伴有免疫异常的现象，这使他们不会得到一些特殊疾病，但会增加罹患白血病（leukemia）的风险。而患有白血病的唐氏症患者和其他白血病患者相比，需要改良其治疗策略与护理照护。

在第六十三届的美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）的年度会议中，临床医生分享了最新治疗唐氏症与白血病的临床数据和经验，与会讲者包含：

以色列Chaim Sheba医疗中心研究员 Shai Izraeli
美国德州儿童医院和贝勒大学医学院博士 Karen Rabin
加拿大CHEO研究小组研究员 Jason Berman

唐氏症患者的急性白血病

Izral 研究员首先讲解了唐氏症患者的髓系白血病（ML-DS) 和急性淋巴细胞白血病（ALL-DS）的关系。

染色体的非整倍数（Aneuploidy）会诱发 GATA1 突变的敏感性，并增加其罹患 ML-DS 的风险。GATA1 基因主要为髓细胞增生的关键转录因子，用于产生较短的异构体GATA-1s。在 AML（Acute myeloid leukaemia）中，唐氏症会增加 GATA1 基因的突变机率，并进一步诱导一些突变，如 JAK-STAT / RAS 信号路径。

除了婴儿期外，ALL-DS 和 ML-DS在各年龄层都有可能发生。ALL-DS的主要亚型具有化学抗性，会受到 JAK-STAT / RAS 路径中的受体与信号分子增加而调节。而 Izral 研究室的最新研究已指出当介白素受体受到讯号突变时，会有足够的 IL7RA 诱导人体细胞产生 ALL 。

Shai Izraeli, MD, from Chaim Sheba Medical Center, Israel

近期关于 ALL-DS 的治疗

Rabin 研究员针对目前 ALL-DS 的治疗做了探讨，患有 ALL-DS 的儿童，其不但免疫受损（immune-compromised），还会因使用常规化疗而产生严重的毒性。也因此，其治疗通常需要针对化疗流程做安全上的修正并且加强支持照护。对于普通的 ALL-DS 病患，治疗需有更进一步的评估和改良。然而对于高风险患者，治疗结果仍不佳，因此需要寻找新的低毒性疗法。

目前有多项帮助降低毒性，并增加抗白血病功效的免疫标靶疗法，如 inotuzumab 、 blinatumomab 和 CAR T 细胞疗法（使用 JAK-STAT/RAS 路径治疗）。

Rabin 研究员认为 CAR T 细胞疗法应为疾病复发和需要降低器官毒性的移植患者的第一线用药。根据 ELIANA 和 CHP959 的临床试验显示，其相较用于无唐氏症的患者有较高的功效与安全性。然而，未来还需要辨认风险因子、找寻新兴试剂给高风险病患，和监测神经认知相关的结果。

Karen Rabin, MD, PhD, from Texas Children’s Hospital and Baylor College of Medicine, USA

唐氏症相关的AML治疗策略之发展

Berman 探讨了几个 ML-DS 临床试验的发现。患有唐氏症的儿童得到 ML 的风险会增加 150 倍。而当对有唐氏症和无唐氏症的ML儿童使用相同的疗法治疗，发现疗法对无唐氏症的儿童毒性特别强因为他们对化疗药物特别敏感。此一结果加速了针对唐氏症的临床试验，如 COG 、 BFM ，以评估最佳剂量并确定 ML-DS 的抗治疗亚型。

另外，唐氏症患者可能会有潜在的先天性心脏病，并且对蒽环类药物敏感，因此需要临时的联合化学治疗。

根据 Berman 的研究指出，使用高剂量的 AraC 于具标准风险的 ML-DS 患者时，结果较佳，其复发风险较低，但需要同种异体骨髓移植。他总结说，虽然我们对剂量的用量限制已有概念，但仍须更进一步了解其毒性和复发风险。只要在了解二次突变的生物指标和风险因子后，就可帮助我们开发治疗复发性 ML-DS 的策略。

Jason Berman, MD, from CHEO Research Institute, Canada

治疗唐氏症伴随白血病的注意事项

在 Q&A 的环节中，临床医生交流了对于 ML-DS 与 ALL-DS 患者最佳诊断和预后。

当被问到基质 GATA1 检测对于患有暂时性骨髓增生（transient myeloproliferative disorder, TMD)的婴儿是否有益时， Berman 回应， GATA1 检测目前仍在实验阶段，未来仍需更多的临床考量。而 Izraeli 指出在一临床试验中，检测 GATA1 突变并辅以相对药物进行治疗并无效果，显示此方法仍需更多研究。

对于是否需要检测 ALL-DS 基质细胞中的生殖性 GATA1， Berman 回应道，纵然有证据显示唐氏症的基质细胞中生殖性 GATA1 会影响到白血球，但实为非常特别且少见的，应先评估血球数量为佳。

Izraeli额外表示，当 2-3 岁以下的唐氏症儿童出现血小板减少综合症（thrombocytopenia）时，极有可能是白血病的前兆，最好事先计划治疗策略而非等待更多的疾病进展迹象。除此之外， Berman 强调其疗法必须比治疗无唐氏症的患者再保守些。而且免疫抑制疗法（Immunosuppressive chemotherapy）本身对于 ML-DS 是具高风险的，一旦有任何感染就必须立刻处理。

Karen Rabin 重申， CAR T 细胞疗法对于首次复发的效果比较好，因其具有低毒性和高疗效，以后可根据患者的反应再结合其他免疫疗法。

作者：Sahana Shankar
编译：Aurora Mau

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参考资料：

https://www.geneonline.com/understanding-the-crosstalk-between-acute-leukemia-and-down-syndrome-for-designing-better-therapies/